最近，礼来宣布放弃PD-L1/TIM-3双特异性抗体的临床开发，引发了免疫肿瘤学领域对TIM-3靶点的担忧情绪。昨日（7月31日），强生将一款单克隆抗体药物ADC-1013（JNJ-64457107）的全部权利归还给合作伙伴Alligator Bioscience，引发了行业对另一个免疫肿瘤学靶点CD40的关注。

       有分析师甚至担忧，CD40是不是要步OX40和IDO的后尘了？后两个靶点此前被行业寄予厚望，但在临床开发方面却遭遇重大挫折。也有分析师认为，新药研发中的可能是必须接受的常态，应冷静看待，即便是一片繁华的PD-(L)1背后，同样也存在着失败。

       强生与Alligator于2015年达成战略合作共同开发ADC-1013，目前处于I期临床，用于转移性癌症的治疗。根据Alligator发表的声明，强生此次中止合作是出于优先考虑其他资产的战略投资组合决定。

       真正的原因可能来自于上个月的美国临床肿瘤学会年会。此次会议上发布了ADC-1013令人失望的早期数据。强生的离开，可能给Alligator带来坏消息，并对CD40靶点提出质疑。在发布合作终止声明后，Alligator股价在早盘交易中暴跌40%。

       ADC-1013是一款CD40激动剂抗体，也是Alligator的先导资产。现在，该公司不得不寻找新的合作伙伴或资金来开发这款药物。不过，截止6月底，Alligator银行存款仅剩3700万美元。有分析师认为，如果不对ADC-1013重新设计，该公司可能很难找到新的合作伙伴。

       Alligator首席执行官Per Norlén在声明中表示：“我们对ADC-1013的抱负是创造一种能刺激免疫系统而不会引起不良系统性副作用的CD40抗体，当前的数据包表明我们已经成功了。观察到的轻微副作用以及临床效益的早期迹象增强了我们的信心。我们对与强生在合作开发ADC-1013方面取得的进展感到非常满意，但同时也能够理解强生优先配置研发项目的需求。”

       对事实的进一步调查显示，Alligator缺乏乐观的理由。一项针对95例实体瘤患者的I期研究结果显示，仅仅在一例肾细胞癌患者中观察到了部分缓解。Leerink分析师将Apexigen公司的CD40激动剂单抗APX005M与ADC-1013进行了比较。在美国癌症研究协会年会上公布的一项Ib期研究中，用于一线治疗转移性胰 腺癌时，两种APX005M方案（APX005M+标准化疗[吉西他滨和nab-紫杉醇]，APX005M+标准化疗+Opdivo）取得了非常强劲的数据，总缓解率达到54%。在另一项黑色素瘤临床试验中，APX005M与Opdivo联合使用的总缓解率为17%。

       CD40是免疫系统中的一种关键免疫共刺激受体，存在于免疫系统中抗原提呈细胞（APC）的表面，在先天性免疫系统和适应性免疫系统机制的激活中起着关键作用。通过药物激活CD40可模拟内源性免疫激活过程，从而活化内源性免疫系统，扭转癌症患者的免疫抑制作用。

       目前，已有多家药企涉足CD40靶点，包括罗氏和西雅图遗传学公司。除了Apexigen和Alligator披露的早期数据外，其他CD40激动剂似乎没有其他的临床结果。临床试验数据库clinicaltrials.gov的信息，罗氏selicrelumab和艾伯维ABBV-428的临床研究将于今年结束。

       Leerink分析师认为，APX005M与ADC-1013相比，其更好的早期疗效可能是由于前者与FcyRIIb受体的紧密结合，从而导致更好的交联并增强对CD40的激动作用。CD40激动剂在联合治疗方案中具有前景，但也有药企认为，仅仅将两个单克隆抗体进行简单组合是不够的。Biontech正在开发一款六价CD40激动剂HERA-CD40L，目前仍处于临床前阶段。