七月最后一天，前列腺癌治疗领域再传喜讯，拜耳的口服前列腺癌药物Darolutamide喜获FDA批准用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者。这是2010年以后FDA批准的第六款前列腺癌药物，自此前列腺癌市场再添一员，竞争将愈发激烈。

       关于前列腺癌及其治疗药物

       前列腺癌是全球最常见癌症之一，是造成全球男性死亡的第二大杀手。该病早期无明显症状，一般确诊时就已处于晚期。据估计，有七分之一的男性在其一生中会确诊为前列腺癌。近年来随着诊断技术的发展、人口老龄化的加剧以及生活方式和饮食结构的改变等因素,前列腺癌的发病率日趋上升。

       前列腺癌常由男性激素过量引起，其常规治疗是降低患者体内的雄激素水平，临床上可通过外科手术去势和/或雄激素剥夺疗法（ADT）来达到这一目的。早起局灶性前列腺癌通常可以治愈，而去势抵抗性前列腺癌（CRPC）目前还无法治愈。CRPC是指尽管睾酮水平已达到去势水平但病情依然进展的前列腺癌，分为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）和非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）。nmCRPC是指没有临床证据显示癌细胞正在扩散至身体其他部位，但前列腺特异性抗原（PSA）水平却持续升高，这类患者一般最终难逃转移的厄运。

       目前，前列腺癌的治疗方法包括手术治疗、放化疗和内分泌治疗。临床上常用于治疗前列腺的药物有：1）化学类药物如环磷酰胺、阿霉素、丝裂霉素等，2)免疫类药物如干扰素、白细胞介素等，3）内分泌类药物如氟他胺、康士得、比卡鲁胺、阿巴瑞克、地加瑞克、戈舍瑞林、亮丙瑞林等，4）双磷酸盐类药物。自2010年以来，FDA总共批准5款前列腺癌药物(详见下表)。

       Sipuleucel-T是一种由载有重组前列腺酸性磷酸酶（PAP）抗原的肿瘤患者自身的神经元树突细胞构成的血液制品，是美国首款、也是唯一一款获批用于治疗无症状或具有轻微症状的mCRPC患者的**，临床试验结果显示它可以平均延长前列腺癌患者4.1个月的生存期。

       卡巴他赛是一种紫杉醇烷类微管抑制剂，一项名为FIRSTANA是一项多中心、多国参与的III期研究结果表明与多西他赛相比，卡巴他赛的OS和PFS没有差异，这意味着卡巴他赛有望取代多西他赛成为前列腺癌的一线药物。

       Zytiga是一种口服有效的CYP17A酶不可逆抑制剂，可以抑制睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中雄激素生成，临床研究表明它可使前列腺癌患者体内得PSA水平显著下降，且有助于缩小肿瘤，使前列腺癌晚期患者的寿命延长数年，目前正在探索其用于治疗乳腺癌和肠癌。

       Xtandi是一种新颖的、每日一次的口服雄激素受体信号传导抑制剂，可以抑制雄激素受体信号传导通路中的多个步骤，旨在干扰睾酮结合前列腺癌细胞的能力，已被证明能够降低癌细胞的生长，并能诱导肿瘤细胞死亡，2018年7月被FDA批准扩大适应症用于非转移性CRPC。并且它可用于对阿比特龙耐药的患者，临床数据对比显示恩杂鲁胺延长患者PFS明显优于阿比特龙（恩杂鲁胺的PFS为20个月，阿比特龙的PFS为16.5个月），这意味着恩杂鲁胺有望挑战阿比特龙治疗晚期转移性前列腺一线宝座的地位。

       Xofigo 是一种含有**物质镭-223二氯化合物的**制剂，主要释放α射线用于治疗，研究发现骨骼、骨髓与肠壁是吸收辐射量的地方。目前正在研究其用于治疗前列腺癌手术后复发患者以及有骨转移且接受过激素疗法的乳腺癌患者。

       Erleada®一种口服给药的新一代雄激素受体（AR）抑制剂，是FDA批准的首个治疗nmCRPC的药物，也是首个凭借无转移生存期的临床终点获批上市的抗肿瘤新药。一项名为SPARTAN的III期临床研究的数据显示，与安慰剂相比，Erleada使nmCRPC患者转移或死亡风险显著降低72%、同时使无转移生存期显著延长2年多。

       前列腺癌药物销售情况及市场现状

       查阅资料发现，从2013年到2015年，部分前列腺癌药物的销售情况如下表（销售额单位为：亿美元）。阿斯利康的戈舍瑞林在未来几年销售额预计将缓慢下降，到2024年约为4.05亿美元，而拜耳Xofigo在未来几年预计销售额将呈缓慢增长，到2024年预计为5.28亿美元。

       恩杂鲁胺和阿比特龙是前列腺癌药物市场中的两枚重磅炸 弹（这两个药品的月治疗费用分别为5万元、6万元），近年来其全球销售额如下图。

       阿比特龙自2011年上市以来，第二年的全球销售额便接近10亿美元，2014年更是突破了20亿美元，实现惊人的翻番。之后，销售额均保持在23亿美元左右。据汤森路透预测，未来几年阿比特龙的销售额将维持在20亿美元以上。并且2015年5月，阿比特龙已在中国被批准，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。由于仿制药的竞争，阿比特龙2018年之后的销售额将会呈现断崖式的下跌。目前国内恒瑞的阿比特龙仿制药已经获批，国内患者有望以更低的价格来使用次药。

       恩杂鲁胺比阿比特龙获批的晚，但是其在上市后销售额迅速增长，自2015年开始恩鲁胺的销售额就赶超了阿比特龙，两者形成了强烈的市场竞争。据EvaluatePharma预测，恩杂鲁胺在2024年的全球销售额将达到44.67亿美元，成为前列腺癌治疗领域的巨无霸产品

       除了这两款重磅药物，业界也比较看好阿帕鲁胺的商业前景，估计其上市后将迅速被市场接纳，2024年的全球销售额预计将达到21.15亿美元。此次拜耳的darolutamide获批，给前列腺癌市场带来了新的活力，有望进一步加剧前列腺癌市场的竞争。

       前列腺癌在研药物

       除了上述提到的这些药物，阿斯利康和默沙东合作开发的新药Lynparza（olaparib），它是首个有潜力利用DNA损伤应答通路缺陷来优先杀死癌细胞的PARR抑制剂，目前已获批用于治疗晚期卵巢癌和转移性乳腺癌，现在正在研究其用于治疗前列腺癌和胰 腺癌。去年一项名为Study 08的二期临床研究显示：与标准治疗阿比特龙单药相比，Lynparza联合阿比特龙可以显著改善mCRPC患者的中位放射学无进展生存期。Endocyte用于治疗mCRPC的177Lu-PSMA-617，一种的潜在first-in-class**配体疗法（RLT），其II期临床数据优异，目前正在针对患有mCRPC男性患者在全球范围内开展III期临床试验。古巴研制的前列腺癌**HeberProvac，2012年二期临床研究结果显示其可以显著改善前列腺癌患者的生活质量；国内海创药业的雄激素受体拮抗剂HC-1119，临床前研究显示其药代动力学特征、抗肿瘤活性、安全性均优于国外同类产品恩杂鲁胺，2016年获得我国药监局颁发的临床研发批文，目前正在进行三期临床研究；开拓药业的普克鲁胺，不仅可以抑制雄激素受体，还具有诱导雄激素受体表达下调的作用，并且作为治疗前列腺癌和晚期乳腺癌的1.1类创新药，曾于2011年获得国家"十二五"重大新药创新专项资助，已于去年年底开始招募三期临床患者；恒瑞医药的雄激素受体拮抗剂SHR3680，已今年3月份启动一项II期研究旨在研究其联合氟唑帕利在醋酸阿比特龙和多西他赛治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的临床效果。最后衷心祝愿上述药物可以早点获批上市，造福更多的前列腺癌患者。

       参考资料：

       [1].Enzalutamide:A Review of Its Use in Chemotherapy-Na? ¨ve Metastatic Castration-ResistantProstate Cancer

       [2].AbirateroneAcetate: A Review in Metastatic Castration-Resistant Prostrate Cancer

       [3].Development of a Second-Generation Antiandrogen forTreatment of Advanced Prostate Cancer

       [4].Sipuleucel-T (Provenge) Injection The FirstImmunotherapy Agent (Vaccine) For Hormone-Refractory Prostate Cancer.