从微管蛋白的发现到长春碱类药物批准用于抗癌治疗，至今已经走过半个多世纪。微管在细胞分裂中具有极其重要的作用, 破坏有丝分裂纺锤体的形成会影响所有分裂细胞。对于增殖速度比多数正常细胞快的癌细胞，抗有丝分裂的药物用于抗肿瘤治疗时可以优先杀死癌细胞。这类药物的开发应用也是人类药物抗癌史的重要组成部分之一。

       图1 微管抑制剂的主要作用机制

       表1. 主要上市的微管抑制剂

       大自然的馈赠

       从陆地到海洋，天然产物在人类疾病治疗史上发挥了重要作用，目前使用的抗肿瘤药物超过50%是从天然产物中获得，微管抑制剂就是其中最有代表的一类药物。

       第一个进入临床应用的抗肿瘤药物衍生物是长春花生物碱类，在20世纪60年代从马达加斯加长春花提取获得。马达加斯加的原住民是第一批发现长春花的药用特性的人，不过最初是使用植物提取物来治疗糖尿病。在大约不到10年后，紫杉醇被成功从太平洋红豆杉的树皮中分离出来，但直到1979年Monroe Wall和Mansukh Wani才发现其抑制微管的活性，药用提纯产率很低。1981年，法国科学家Pierre Potier从英国紫杉的叶子中分离得到了10-DAB，用其作为底物半合成紫杉醇，最终也促成了BMS将紫杉醇商业化生产的方法。

       海洋尽管覆盖了大约70％的地球表面，但是只有不到5％的深海区域被探索，从中太平洋到印度洋到新西兰海域等5个不同地区收集的海洋海绵Halichondria okadai中发现大田软海绵素B及其天然类似物，随后哈佛大学的 Kishi研发团队在1992年完成了大田软海绵素B的全合成，日本卫材公司参与了其抗肿瘤活性的研发，最终推出了上市的合成方法最复杂的化药艾日布林。

       长春新碱——学术和产业界的意外合作

       从长春花生物碱在植物中成功提取，到最终Oncovin长春新碱和Velban长春碱分别在1963和1965年美国上市，成为最早上市的用于抗肿瘤治疗的微管抑制剂，除了坚持可能还有运气的助力。

       长春新碱被广泛用于治疗急性淋巴细胞白血病和霍奇金淋巴瘤；长春碱则最常用于治疗膀胱癌，但也能有效对抗其他血液和实体癌症，包括霍奇金淋巴瘤等。长春碱的抗微管蛋白活动比长春新碱高6倍。

       礼来从20世纪50年代开始每年都在测试数百种植物提取物的生物活性，希望能开发出一种新药。Gordon Svoboda根据他对第二次世界大战期间菲律宾使用长春花制品治疗糖尿病的报道的回忆，将马达加斯加长春花加入礼来研究名单中，并在1958年1月发现该提取物在抗癌测试中表现出非常高的效力。

       与此同时，加拿大Western Ontario大学的两位研究科学家Robert Noble和Charles Beer也发现马达加斯加长春花的提取物能杀死白血细胞。并在1958年3月纽约的一个科学研讨会上介绍了他们发现新癌活性的研究结果，很巧的是当时会议因为时间问题使得他们的结果午夜时间才上台发布，观众已经减少到只有几个听众，其中大多数是来自礼来。此后两个团队建立了合作，加快了推出了长春新碱和长春碱速度。天然产物提取还必须依赖长春花的产量，早期从野外植物提取成本还是相当大，直到后期能大规模农场种植供应成本才有所降低。对长春碱化学修饰后开发的长春地辛和长春瑞滨最终在欧洲和日本等国上市。

       从紫杉醇到多西紫杉醇——二代产品的市场之争

       大约30多年后，第一个上市的紫杉醇类药物Taxol（Paclitaxel）才于1992年在美国获批作为卵巢癌的二线疗法，之后其适应症不断扩大。4年后，法国制药巨头赛诺菲开发出了第二代紫杉烷类药物Taxotere（docetaxol，多西紫杉醇）。

       多西紫杉醇也是基于10-DAB的合成结构改造，与紫杉醇主要有两点不同：一是化学结构的两个位置，多西紫杉醇在碳10上用羟基官能团取代了紫杉醇的乙酸酯，并且在苯丙酸酯侧链上存在叔丁基氨基甲酸酯而不是紫杉醇中的苯甲酰胺；碳10官能团的变化导致多西紫杉醇比紫杉醇更易溶于水，从而提高了药效。二是多西紫杉醇的溶媒采用了聚山梨醇酯80和醇，如果患者对紫杉醇的溶媒蓖麻油或聚山梨醇酯过敏，则医生会更可能推荐使用多西紫杉醇。

       此前由于**资料不完整，FDA在2014年拒绝过Taxotere的上市申请，但Taxotere获批上市后迅速成为Taxol的竞争对手。不过在商业上取得巨大成功的背后，赛诺菲对Taxotere的营销方式受到较大争议。以致于FDA在2009年向赛诺菲就Taxotere的营销发出警告信，指出“如果宣传材料在没有大量临床经验证明的情况下，提出或暗示某种药物比另一种药物更安全或更有效，则为误导性材料。”但此前赛诺菲对Taxotere的宣传都是比Taxol更有效和安全，但在多项长期研究证明，对于转移性乳腺癌患者，Taxotere与Taxol并无生存统计学差异。

       Taxotere还有一个非常重要的不良反应，永久性脱发，这在3%-15%完成Taxotere治疗的患者中发生，赛诺菲在2005年也意识到永久性脱发的风险，在欧盟和加拿大的说明书中指出，在某些情况下，“头发可能无法再次长出 ”，但对严重程度还是闪烁其辞。很多女性乳腺癌患者此前更倾向于选择以为“更安全的”Taxotere进行治疗，但永久性或毁容性脱发对即使成功抗击乳腺癌的女性患者而言，还是一个永远无法抚平的伤痛。

       紫杉醇制剂迭代——Abraxane和Cynviloq传奇与衰落的背后

       无论是紫杉醇还是多西紫杉醇，其溶媒容易刺激患者体内的组胺，造成2%-4%的患者发生严重过敏反应，因此使用紫杉醇的患者必须事先用类固醇和抗组胺药治疗，患者的治疗和经济负担增加。改进剂型以提高药效和降低不良反应开启了紫杉醇类药物制剂迭代之旅。

       图4. 紫杉醇制剂技术迭代

       其中最重磅的产品还属Abraxane，是全球唯一上市的白蛋白结合型紫杉醇纳米粒，白蛋白结合纳米技术使得紫杉醇的载药量提高了一半，也可能更有助更紫杉醇进入癌细胞内部，于2005年在美国上市，适应症范围与紫杉醇类似，2013年FDA新增获批于胰 腺癌一线治疗使得其销量大增。三洋（Samyang）公司的Cynviloq是全球唯一上市的紫杉醇聚合物胶束，其耐受剂量是Taxol的40倍，最早于2007年在韩国以Genexol-PM商品名上市。

       两者都不需要Cremaphor这样的溶媒，副作用降低且给药时间更短，与Abraxane相比，Cynviloq还具有两个重要优势。一是Abraxane使用来自人血液的白蛋白，易受污染，对塑料输液袋和导管“粘稠”，但Cynviloq使用胶束共聚物（合成剂）溶解API紫杉醇，避免了这两个问题；二是Cynviloq的耐受剂量更高。

       但胶束化紫杉醇并没有像预期的那样能与Abraxane抗争市场，这一切都与一位著名华人医生投资华人有关——黄馨祥。最初他发明的白蛋白紫杉醇在2010年以29亿美金卖给新基，并成为新基的个人股东，Abraxane在上市后几乎没有对手，高售价在一段时间内是新基支柱产品之一，三洋的合作伙伴Sorrento负责将Cynviloq在美国获批上市，可预见的是其在价格的优势上会对Abraxane的销量构成威胁，2014年11月黄馨祥看Cynviloq的竞争格局已经形成，为使自己资产不被大幅缩水，主动与Sorrento接触提出想买下Cynviloq的想法，表示他将Abraxane推成功的经验一定也会让Cynviloq获得商业上的成功，一方面新基担心美国联邦交易委员会反垄断而不能批准，另一方面Sandoz也向Sorrento提出了相当有诚意的价格。最后在2016年黄馨祥通过其个人公司 NantPharma以13亿美元价格向Sorrento购买Cynviloq的销售权。本以为黄馨祥也会像推Abraxane一样把Cynviloq发展为下一个重磅炸 弹药物，但剧情在今年4月Sorrento的一纸状告反转了，控述黄故意在买下后雪藏Cynviloq，任其专利过期以继续从Abraxane获利，还要等待最终的法院判定结果，但这不是黄馨祥第一次陷入类似投资丑闻中，无论如何这是对三洋的在北美市场机会的一个重大损失。

       紫杉醇中国市场竞争格局

       在中国市场，绿叶制药的力扑素夺得紫杉醇类市场头筹，其于2003年在中国上市，是全球第一个上市的紫杉醇脂质体，通过提高药物可溶性和主要辅料的改变使得不良反应降低，即使在使用上需要糖皮质激素进行预处理相对Abraxane稍有不方便，但在中国上市较早且价格较低，2018年约力扑素占中国紫杉醇市场约63%，销售量达21.68亿人民币。在2019年4月被CSCO列入肺癌一线治疗推荐。

       图5. 2018年紫杉醇类药物在中国市场份额

       目前中国市场上有5种紫杉醇，按价格排序由低到高排序为：1）紫杉醇仿制药；2）紫杉醇原研（Taxol）；3）紫杉醇脂质体（力扑素）；4）白蛋白紫杉醇的仿制药，例如石药、恒瑞和海正；5）白蛋白紫杉醇原研（Abraxane），可见力扑素的销售价格处于中间位置，既提高了患者可及性，也保证了销售利润。

       短期内力扑素不会面临仿制药的竞争，目前不在国家医保药品报销目录之内，但在部分省的药品谈判清单里，但药价医保折扣力度还是会比进入国家统一医保报销清单要低一些。在最初2018年9月的4 + 7集中采购计划中，石药和恒瑞的白蛋白紫杉醇都在名单上，但在2018年11月的最终名单中都没有，如果下一轮4+ 7采购确实纳入白蛋白紫杉醇，绿叶、石药、恒瑞等可能都不得不大幅降价。

       除了改进剂型以外，另一个改善药物准确递送的策略是将这些微管抑制剂作为单药装载进抗体偶联物ADC中，但早期的微管蛋白抑制剂，包括紫杉醇、长春新碱等都有耐药和低细胞**的局限性，需要开发新一代具有更大效力的微管蛋白抑制剂。微管聚合抑制剂Maytansine美登素和Auristatin的衍生物现在被广泛用作ADC细胞毒有效负载。

       图6. 细胞毒 药物有效负载的效力（IC50, M）

       其中美登素是首个IC50达到皮摩尔值，比多柔比星和紫杉醇等具有更高（100至1000倍）效力的化合物之一，最早在1960年左右从埃塞俄比亚植物中Maytenus serrata分离出来，并在临床前显示很好的抗肿瘤效果，但在1980年代时候的临床试验失败而中止开发。Immunogen公司开发的Kadcyla使用美登素的衍生物DM1作为有效负载，并成功于2013年开始在美国、欧盟等地区获批。

       Auristatin是海洋天然产物（dolastatin10）的水溶性合成类似物，分离自海兔（Dolabella auricularia）的提取物。Seattle Genetics开发最有代表的两种auristatin衍生物（MMAE和MMAF），FDA批准靶向CD30的ADC Bentuximab vedotin就是运用MMAE作为有效负载。

       强强联手的联用策略

       微管抑制剂与多数其他类型的细胞毒 药物联用，例如紫杉醇类药物与卡铂联用于转移性NSCLC一线治疗，传统的联用观念通过组合具有不同细胞毒机制和非交叉耐药作用机制的药物，在**可接受的情况下增加对癌细胞的杀伤力，调节给药方案以克服药物暴露量相关的**。

       随着免疫治疗的兴起，微管抑制剂与其联用机制也在探索，紫杉醇在较低剂量的时候能加强免疫刺激活性，也许会是免疫治疗与微观抑制剂联用的考虑因素之一，最近被FDA加速批准白蛋白紫杉醇与Atezolizumab联用于PD-L1阳性的转移性三阴乳腺癌是一个巨大突破。同时在对微管抑制剂机制研究增加过程中，还发现微管抑制剂通过对细胞形态和活动性的改变还会有抗血管生成作用，还有通过诱导抗凋亡的Bcl-2家族成员Mcl-1, Bcl-2磷酸化等，从而促进细胞凋亡，也可能从机制上提供联用的新思路。

       现在微管抑制剂也不再只限于抗有丝分裂作用，也还有更多的未知需要去探索。