近日，日本北海道大学的研究人员在《PNAS》上发表了一项最新研究，揭秘了KRAS和TP53基因突变诱导胰 腺癌信号通路，披露了其增强胰 腺癌侵袭组织和逃避免疫系统的分子细节，为胰 腺癌的免疫治疗提供新的药物靶点。
胰 腺导管腺癌是胰 腺癌目前最常见的一个病理类型，约90%的胰 腺癌患者都是胰 腺导管腺癌患者。这种癌症被称为“癌中之王”，是因为它通常一经确诊便是恶性肿瘤，就算接受治疗，患者的五年生存率也不足10%，预后极差，恶性度非常高。治病要治本，要想征服这一“癌中之王”，则需要在分子层面上分析其产生与发展机理。
在之前的研究中已发现，KRAS和TP53基因突变与胰 腺导管腺癌存在密切联系，因此，日本北海道大学的Hisataka Sabe和他的同事就KRAS和TP53基因突变在胰 腺导管腺癌中的作用在人类癌细胞和小鼠模型中进行了实验。
他们发现KRAS的突变导致ARF6蛋白和AMAP1蛋白表达增加。先前已有研究表明，ARF6蛋白和AMAP1蛋白参与癌细胞侵袭和恶性肿瘤的信号通路。而且研究人员也发现TP53突变也能通过甲羟戊酸代谢通路促进ARF6活化。甲羟戊酸代谢通路在增强某些癌症的侵袭性中的作用也已有大量研究。
于是，研究人员对ARF6-AMAP1通路进行了的进一步的研究，发现它除了促进癌细胞内的循环外，还参与了免疫检查点蛋白PD-L1的细胞表面表达。
说到PD-L1，相信大家一定已经耳熟能详。就在上周的“别吃我”信号中，我们也详细阐述了癌细胞无耻盗用PD-L1“别吃我”的免死金牌信号，躲避免疫系统的攻击。目前，PD-L1作为抗癌研究中的明星靶点也已经通过临床检验走上了市场。
根据该项研究的发现KRAS和TP53基因的突变，以及甲羟戊酸途径的过度激活，都在最终的细胞表面表达和PD-L1的循环中起到至关重要的作用。此外，KRAS和TP53基因通过促进ARF6通路，促进癌细胞对其他组织的侵袭和免疫系统的逃避。这也意味着恶性肿瘤可以与肿瘤发生同时发展，从而使其在早期阶段很难被检测，而一经发现，便是晚期了。
尽管目前所发现的研究结果是令人惊喜的，但Hisataka Sabe表示：“PD-L1在癌细胞的免疫逃避中到底参与到什么程度尚未可知。在接下来的试验中，我们将进一步研究PD-L1参与免疫逃避的程度，以及PD-L1-和ARF6靶向药物是否能使胰 腺癌细胞更容易受到免疫系统的攻击。”
参考资料：
[1] Deciphering pancreatic cancer's invade and evade tactics
[2] ARF6 and AMAP1 are major targets of KRAS and TP53 mutations to promote invasion, PD-L1 dynamics, and immune evasion of pancreatic cancer
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