尽管免疫治疗为晚期黑色素瘤患者带来了长期生存率，但这些治疗终止后患者的生存结局尚未明确。近日KEYNOTE-006研究5年随访结果正式在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）发表显示帕博利珠单抗可以为晚期黑色素瘤患者带来长期生存获益。整理相关内容，以飨读者。

       背景

       以CTLA-4单抗和PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂的问世，显着改善了晚期黑色素瘤患者的预后。Ipilimumab治疗的最初研究结果显示，137例患者，15例（11%）取得客观缓解，OS为10.1个月。研究显示，一线纳武利尤单抗治疗晚期黑色素瘤的ORR为43%~45%，中位OS位36.9或37.5个月，3年和4年OS率分别为51%和46%。晚期黑色素瘤二线接受纳武利尤单抗治疗的中位OS为15.7个月。在IB期KEYNOTE-001研究中，帕博利珠单抗用于总体人群和初治患者的ORR分别为33%和45%，中位OS分别为23个月和31个月，总体人群的5年OS率为34%。尽管免疫治疗为患者带来了长期生存率，但这些治疗终止后患者的生存结局尚未明确。KEYNOTE-006研究中，在中位随访22.9个月后，结果显示ipilimumab治疗的中位OS为22.9个月，帕博利珠单抗10mg/kg，q2w和q3w治疗的中位OS尚未达到。相比于ipilimumab，帕博利珠单抗显示出更长的PFS，且安全性更优。基于这一研究结果，帕博利珠单抗成为晚期黑色素瘤的标准治疗。本研究报道KEYNOTE-006长期随访结果，随访时间接近5年。

       方法

       KEYNOTE-006研究是一项开放、多中心、随机对照的Ⅲ期研究，入组了既往未接受过ipilimumab治疗的、组织学确诊的不可切除的Ⅲ或Ⅳ期黑色素瘤患者，对比了帕博利珠单抗和ipilimumab的疗效和安全性。入组标准为年龄18岁或以上、ECOG PS 0~1分，既往至多接受过一线系统性治疗，BRAF突变状态已知。患者随机1：1分配接受帕博利珠单抗（10mg/kg，q2w或q3w）或ipilimumab（3mg/kg，q3w）治疗，治疗24个月或直至疾病进展、不可耐受的**或患者或研究者要求停药。主要研究终点为PFS和OS；次要研究终点包括免疫相关疗效评估标准评估的ORR和安全性。

       结果

       2013年9月18日至2014年3月3日，共834例患者入组，并参与随机分配，帕博利单抗组和ipilimumab组分别为556例和278例。其中两组分别有388例（66%）和181例（65%）患者以研究方案作为一线治疗。两组中BRAF V600E或V600K突变的患者分别为195例（35%）和107例（38%），既往接受过BRAF或MEK抑制剂治疗的患者分别为95例（17%）和56例（20%）。两组患者的基线特征均衡，中位随访时间为57.7个月。

       在帕博利珠单抗两个剂量组中（q2w vs q3w），中位OS分别为31.3个月和 34.2个月（HR=1.00；95%CI：0.80~1.25； P=0.99）和中位PFS分别为8.4个月 vs 9.7个月（HR=0.99；95%CI：0.81~1.20； P=0.99）均无显着差异。至数据截止，帕博利珠单抗和ipilimumab组分别有58%（324/556）和62%（172/278）的患者死亡，两组的中位OS分别为32.7 vs 15.9个月（HR=0.73；95% CI 0.61~0.88；P=0.00049）；5年OS率分别为38.7%和31.0%。共628例患者达到PFS终点事件，两组的中位PFS分别为8.4个月和 3.4个月（HR=0.57；95% CI 0.48~0.67；P<0.0001）；48个月的PFS率分别为23.0%和7.3%。

       亚组分析显示，一线接受研究方案治疗的患者，帕博利珠单抗组和ipilimumab组的中位OS分别为38.7和17.1个月（HR=0.73；95% CI 0.57~0.92；P = 0.0036）；中位PFS分别为11.6和3.7个月（HR=0.54；95% CI 0.44~0.67；P<0.0001；图2）。帕博利珠单抗两个剂量组一线治疗的PFS和OS也无显着差异。在二线接受研究方案治疗的患者中，帕博利珠单抗组和ipilimumab组的中位OS分别为23.5和13.6个月（HR=0.75；95% CI 0.55~1.03；P=0.036）。在BRAF V600野生型患者中，帕博利珠单抗组和ipilimumab组的中位OS分别为28.1和13.9个月（HR=0.73；95% CI 0.58~0.93；P=0.0048）；在BRAF V600E或V600K突变，且既往接受过BRAF或MEK抑制剂治疗的患者中，帕博利珠单抗组和ipilimumab的中位OS分别为20.4个月和11.9个月（HR=0.71；95% CI 0.46~1.08；P=0.054）；而在合并上述突变但既往未接受过相应靶向药物治疗的患者中，帕博利珠单抗组和ipilimumab组的中位OS分别为尚未达到和26.2个月（HR=0.70；95% CI 0.44~1.11；P=0.065）。

       至数据截止，帕博利珠单抗组和ipilimumab组分别有235例（42%）和46例（17%）患者取得客观缓解，其中疗效为CR的患者，两组分别为77例（14%）和9例（3%）；PR的患者，两组分别为158例（28%）和37例（13%）。中位疗效持续时间，帕博利珠单抗组和ipilimumab组分别为53.5个月和尚未达到。两组取得SD的患者分别为117例（21%）和70例（25%），疾病控制率分别为63%和42%。

       安全性分析：834例子入组人群中，811例纳入安全性分析人群，帕博利珠单抗组和ipilimumab组的中位治疗时间分别为6.0和2.1个月。两组的总体不良事件（AE）发生率相似，任意级别和3~5级AE发生率，帕博利珠单抗组分别为80%和17%；ipilimumab组分别为74%和20%。帕博利单抗组与ipilimumab组最常见的3~4度治疗相关的AE为结肠炎（ 2% vs 6%）、腹泻（2% vs 3%）、疲劳（<1% vs 1%）。任意级别严重治疗相关AE发生率，两组分别为14% vs 18%。

       帕博利单抗组的556例患者中，103例（19%）完成了2年治疗，其中疗效为CR、PR和SD的患者分别占20%、67%和13%。在中位随访34.2个月后，103例患者自完成帕博利珠单抗治疗后开始计算，预估的24个月PFS率为78.4%，24个月和36个月OS率分别为95.9%和85.9%。其中取得CR、PR和SD的患者，预估的24个月PFS分别为85.4%、82.3%和39.9%（图2）。在完成2年帕博利珠单抗治疗的患者，取得SD的患者相比于PR和CR患者，更早出现疾病进展。探索性分析显示，这些患者从完成帕博利珠单抗开始，自进展的中位时间为33.3个月。最常见的进展部位为淋巴结、肝 脏和肺。

       结论与讨论

       KEYNOTE-006研究的长期随访数据显示，帕博利珠单抗可以作为晚期黑色素瘤有效的长期治疗方案，3~4度AE发生率较低。尽管这一研究并不旨在探索帕博利珠单抗的使用疗程，但研究数据提示，患者接受这一药物治疗后可以取得长期但疾病控制，在完成2年治疗的患者中，78.4%的患者在停药2年后仍未出现疾病进展。初步的研究数据提示，在接受帕博利珠单抗治疗进展的患者中，可能从第二程治疗继续获益，且安全性较好。

       原始出处：

       Robert C，Ribas A，Schachter J， et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006)： post-hoc 5-year results from an open-label， multicentre， randomised， controlled， phase 3 study.[J] .Lancet Oncol. July 22， 2019.