发现抗癌药物新机制，有助于开发靶向药物

https://www.cphi.cn 2019-08-09 13:35 来源：细胞

PARP抑制剂是一种分子靶向肿瘤药物，用于治疗卵巢癌患者的BRCA1和BRCA2基因突变。这些药物在乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的晚期临床试验中显示出了良好的前景。它们是一种被称为"精准医学"的方法的一部分，这种方法的治疗目标是基于基因、环境和生活方式等因素。

一项发表在《Nature Communications》上的新研究揭示了新一代癌症药物背后的机制，为更好的靶向治疗打开了大门。

PARP抑制剂是一种分子靶向肿瘤药物，用于治疗卵巢癌患者的BRCA1和BRCA2基因突变。

这些药物在乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的晚期临床试验中显示出了良好的前景。它们是一种被称为"精准医学"的方法的一部分，这种方法的治疗目标是基于基因、环境和生活方式等因素。

"我们所做的是确定这些药物是如何起作用的，"阿尔伯塔大学肿瘤学家和细胞生物学家Michael Hendzel说。"了解它们的工作原理将使我们能够为它们提出新的应用，因此我们可以使这种药物对尽可能多的患者尽可能有用。"

BRCA1或BRCA2基因突变的人在细胞修复DNA双链断裂的能力上存在缺陷，这增加了他们患乳腺癌的风险。PARP抑制剂利用这一弱点，进一步干扰被称为聚ADP核糖聚合酶（PARP1和PARP2）的蛋白质，这些蛋白质被细胞用来修复正常发生的DNA日常损伤。当细胞不能自我修复时，它们就会死亡。正常细胞不受影响。

"细胞通常具有冗余性，举例来说，如果它们在修复损伤的一种方法上有缺陷，它们可以用另一种方法来修复，" Hendzel解释说。

"但当他们有这种缺陷时，你有一种药物来干扰后备通路，然后你就杀死了那些细胞。"

这项研究是Hendzel的研究实验室和Laval大学癌症研究中心的Guy Poirier以及魁北克大学研究中心的Jean-Yves Masson 20年合作的结果。

PARP抑制剂是第一种利用合成致死过程开发的癌症疗法，在合成致死过程中，具有特定突变的癌症对药物的敏感性是正常癌细胞的许多倍。

Poirier说，目前所有癌症临床试验中有1%涉及PARP抑制剂，它们可能是治疗一些难以治疗、侵袭性癌症的关键。

他说："PARP抑制剂对其他治疗方法没有希望的癌症有效，比如转移性胰腺癌和抗去势前列腺癌。"

直到现在，人们还不了解PARP抑制剂是如何干扰细胞修复的。新的研究表明，PARP蛋白调控DNA中的双链修复，而抑制剂阻止了对消化掉一条DNA链的过程的控制，因此它可以与用来修复DNA链的副本相匹配。

在之前的研究中，hendzel，poirier和Masson首先证实PARP在双链断裂修复中起了作用。他们的新结果解释了许多以前不了解的PARP抑制作用。

新的研究表明，现有的联合癌症治疗方法有研究和改进的潜力。研究结果还预测了为了提高联合治疗的疗效，PARP抑制必须具备哪些特性。目前有大量的临床试验将PARP抑制剂与放疗或化疗相结合。

"我们的工作解释了为什么PARP抑制剂和放疗是一个很好的组合，"Masson说。"事实上，PARP抑制剂会增加一些患者对放射治疗的敏感性。"

Hendzel说："在我们通常拥有完整的人类癌症基因组序列的时代，这项研究将使PARP抑制剂作为一种精确的药物应用于联合疗法。"

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