药源视点

       新药研发因其高度复杂性所以前沿也在很长时间内（主要技术如抗体、RNA、DNA都经历20-30年的成熟过程）以多种形式存在（概念、技术、产品等）。因为95%疾病相关靶点为不可成药靶点，只有显著缩小不可成药靶点范围才能显著改善新药产出，为此制药界投人重金开发了各种新技术。Kras不仅功能十分重要、在30%所有肿瘤中有变异，而且具备不可成药靶点的主要特征如无疏水结合腔、天然底物（GTP）结合力超强（pM）等，成为不可成药靶点的代言人。Kras在新药研发中的地位如同数学中的哥德巴赫猜想、登山界的珠穆朗玛峰，成为检验新技术、新策略的试金石。新技术如果不能解决Kras难题还不能真正叫做颠覆性技术。

       不可成药靶点并非找不到高活性配体，而是高活性配体的成药性差。成药性是指溶解度、过膜性、代谢稳定性等与PK相关性质，起源于Lipinsky的五规则、后经其他人完善成为现在大家接受的一个概念。攻克低成药性靶点并无单一魔幻策略。制药业一直在不断优化、深挖药物发现技术，如组合化学到DEL、SMM的升级、不可逆抑制剂与FBDD联姻、别构抑制剂从守株待兔到理性设计等。利用疾病组织特异标记的靶向递送技术如ADC、ARC、SMDC、PDC、CAR-T、免疫毒素、GalNAc、双特异抗体等也都逐渐走向成熟。制药界同时也在开发新技术如诱导蛋白降解的PROATC、ENDTAC、LYTAC技术，小分子RNA剪接调控剂等。

       核酸药物是另一个主要策略。RNA干扰和基因疗法经历30年的爬雪山、过草地（梁子才老师语）终于进入收获期，重磅ASO药物Spinraza、RNAi药物Onpattro、基因疗法Zolgensma这些里程碑式药物在两年之内先后上市。这些平台技术纷纷被大中型药厂大手笔收购说明它们确实已经到了解放区。除了罕见病，这些技术也已经开始进入慢性大众病的治疗。Alnylam的PCSK9 RNAi药物inclisiran已经显示很好三期临床疗效，Verve Therapeutics已经开始探索用CRISPR基因编辑技术治疗高血脂、虽然这个技术今年才刚刚进入罕见病临床研究。

       那么这些新技术对不可成药靶点的试金石Kras有多大影响呢？Kras今年确实有了重大进展，但依靠的是一个相对传统技术（不可逆抑制剂）在一个特殊亚型（G12C变异）的巧妙和幸运应用。Kras晶体结构显示只有一个极性较大的GTP结合腔，理性设计与12位半胱氨酸共价结合的不可逆抑制剂只能依靠这个成药性很差的结合腔。2013年Shokat教授独辟蹊径从头筛选了480个含硫片段并找到一个叫做6H5的分子片段。6H5选择性与12位半胱氨酸形成二硫键（与野生Kras的半胱氨酸反应较慢），更意外的是这个新形成的二硫键如同“芝麻开门”咒语令Kras构象发生变化产生一个新的疏水结合腔，这令活性和选择性优化有了一个宝贵的着力点。这个重要发现导致后来安进发现AMG510，这个药物在G12C变异NSCLC产生90%疾病稳定率。

       这个成功是否说明制药界多年在上面提到那些新技术的投人是个错误呢？答案当然是否定的。AMG510虽然在NSCLC早期效果不错，但在CRC要差很多。更重要的是G12C只是一个较小亚型、占10%左右，更常见的G12D变异无法利用不可逆抑制剂这个策略，所以还在焦急等待高新技术的出现。

       除了不可成药靶点这个瓶颈，新药还有其它重要前沿。一个是如何更有效发现寻找新靶点，如CRISPR筛选和AI介入的人体大数据分析。另一个是老靶点的深度二次开发，如解决肿瘤耐药的HER2 ADC、Fc改良HER抗体最近都引起较大轰动。人口老龄化和现代生活方式也令制药业必须面对新疾病如NASH、阿尔茨海默症的挑战，即使技术还很落后因为兵临城下也必须硬着头皮应战。支付部门的认同也令单基因驱动罕见病成为一个热门前沿。