微晶纤维素 (MCC) 来源丰富，易于生产，不易降解，多年来一直被用作药用辅料。但与其它辅料一样，不同材料批次之间的差异也将导致加工时出现类似的差异，最终致使产品与技术规范不符，需要返工，甚至报废。最新的质量源于设计 (QbD) 举措对优化生产工艺提出了要求，以确保最终产品的一致性和可靠性。

       量化辅料批次差异 (可导致下游工艺行为的差异) 的稳健方法，将帮助构建可接受的原材料属性的设计空间。这种方法是QbD的重要组成部分。但即使是已被广泛接受的材料特性表征技术 (例如，粒径分析) 并不是总能提供所需的差异分析，因为它们只评价颗粒的一种物理属性。

粉体批次间多元分析

       在直压片剂生产中，选取作为辅料的三个等级MCC。三个等级各自的粒径分析得到几乎相同的D₅₀值 (100 µm)，致使无法区分三种样品。

       使用FT4粉体流变仪™进一步分析三个样品，评估是否存在D₅₀值未能识别的差异，从而评估单凭粒径是否足以作为预测工艺性能的工具。

测试结果

动态测试：充气

       与其它样品相比，样品C的充气能比 (AR) 要高得多，说明在样品中引入空气后导致其排列结构发生了较大的变化。这通常表示颗粒之间的粘结强度较低。

       与样品C相比，样品A和样品B表现出不同的响应，它们对引入空气的敏感性较低，显示它们具有较大的粘性。

整体测试：透气性

       样品C在粉床上产生的压降要比其它两个样品大得多，表明它是三者之中透气性的。透气性低意味着松装粉体中夹带的空气难以逃逸。在片剂制造工艺的示例中，药剂中空气含量越大，通常易于导致最终产品盖帽化和分层，以及存在重量差异。

剪切盒测试

       样品A显示出与其它两种样品间巨大的行为差异，在低应力条件下产生的剪切应力值，而在高应力条件下产生的值。这说明，在给定工艺中，粉体所经受的应力水平将极大程度上影响粉体行为，也揭示了使用工艺相关技术表征粉体特性的必要性。而考察样品B的结果，其屈服轨迹 (由数据点的拟合线生成) 十分陡峭，因此Y轴截距在原点下方。导致粘结应力值为负，未能得到流动函数的结果 (因为无法构建次莫尔圆因而无法得到无约束屈服强度值)。这揭示了记录剪切应力实际测量值和莫尔圆分析推导参数的重要性，因为用于获取这些参数的数学模型并不总能提供可比较的数据。

结论

       FT4可清晰、重复地区分三种等级MCC之间的差异，揭示了无法仅凭粒径这个物理属性确认其工艺性能中可能存在的差异。

       在三种样品中，样品A的透气性，对充气最不敏感，对剪切盒测试过程中所施加的应力变化也不是很敏感。这表明，在三种样品中，该样品最能高效排列，并且在各种条件下都表现出较好的流动特性。样品C产生的剪切应力值，对充气最敏感，表现出最差的透气性，表明与其它样品相比，该样品对工艺条件较为敏感，揭示了理解过程环境与材料属性之间关系的必要性。

       粉体流动性并非材料的固有属性，而是粉体在特定设备中以所需方式流动的能力。成功的加工过程需要粉体与工艺的完美匹配，相同的粉体在一个工艺中性能良好，而在另一个工艺中却不佳的情况并不罕见。这表明需要多元特性表征方法，得出的结果能够与工艺评估相联系，从而构建对应于可接受的工艺行为的参数设计空间。FT4多元法模拟一系列单元操作，从而直接研究粉体对各种工艺和环境条件的响应，而不是依靠单一的特性表征来描述所有的过程行为。

作者简介：

Tim Freeman，富瑞曼科技有限公司总经理

       自20世纪90年代末，Tim Freeman作为粉体表征公司富瑞曼科技有限公司的总经理，在FT4粉体流变仪®和通用型粉体测试仪的设计和持续发展方面发挥了重要作用。Tim与各专业机构合作并参与行业活动，对促进粉体加工领域的发展做出了杰出贡献。

       Tim拥有英国萨塞克斯大学的机电一体化学位。他是美国结构化有机微粒系统工程研究中心 (Engineering Research Center for Structured Organic Particulate Systems) 许多项目组的导师，并经常组织粉体表征和加工领域的行业会议。作为美国药学科学家协会 (AAPS) 的"过程分析技术"焦点小组的前任主席，Tim是制药技术编辑顾问委员会的成员，以及《欧洲药物评论》杂志的行业专家组成员。Tim还是化学工程师学会"颗粒技术"特别兴趣小组的委员会成员、ASTM负责粉体和松装固体的特性和处理的D18.24小组委员会副主席，以及美国药典 (USP) 通论 - 物理分析专家委员会 (GC-PA EC) 的成员。

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