01、Risankizumab概述

       2019年3月26日，Risankizumab经PMDA批准在日本率先上市，用于治疗对常规疗法响应不足的寻常型银屑病、关节病型银屑病、脓包型银屑病、红皮病银屑病。FDA和EMA分别于2019年4月23日及2019年4月26日在美国和欧盟获批上市，用于治疗中度至重度银屑病成人患者。该药是一种靶向于IL-23的IgG1单克隆抗体药物，也是继杨森的Guselkumab、默沙东/太阳制药/Almirall的Tildrakizumab第三款上市的靶向IL-23p19亚基的单抗药物。小编利用药渡数据库梳理了IL-23靶点药物，供大家参考。

       图1. Risankizumab药物基本信息

       数据来源： 药渡数据库

       02、IL-12/IL-23及IL-23靶点上市药物

       表1. 靶向IL-23/IL-12及IL-23治疗银屑病上市药物统计表

       数据来源：药渡数据库

       IL-23主要由活化的树突状细胞、巨噬细胞及单核细胞等产生，是IL-12异源二聚体细胞因子家族中新的一员，主要由IL-23p19和IL-12/IL-23p40两个亚基组成，其中IL-12/IL-23p40是其与IL-12共同含有的亚基。IL-23p19与IL-12/IL-23p40两个亚基单独存在时，不具由生物学功能，只有二者相互连接形成同源二聚体，才能发挥生物学功能。

       IL-23主要通过与其受体相互作用，激活下游信号通路发挥生物学功能。IL-23受体包括IL-12受体β1和IL-23受体2个亚基 。IL-23主要作用于Th17细胞，在Th17细胞的增殖与稳定中发挥重要作用，并能促进Th17细胞产生IL-17A、IL-17F及IL-22等细胞因子，这些炎症因子作用于角质形成细胞，导致角质形成细胞活化和过度增殖。活化的角质形成细胞又通过产生大量细胞因子、趋化因子和抗菌肽等，募集并激活T细胞等免疫细胞，形成免疫应答的级联效应，引起银屑病损害的发生 。

       Ustekinumab是全人源化的IL-12/IL-23 IgG1单克隆抗体，同时也是第一个作用IL-23/IL-17轴的生物药。IL-12和IL-23能促进T细胞分化为Th17和Th1, Ustekinumab可与IL-12/IL-23的p40亚单位结合，从而减少Th17和Th1的合成及其下游IL-17、IL-6、TNF-α等细胞因子的生成，达到治疗银屑病的目的。

       靶向IL-23的三款药物Guselkumab、Tildrakizumab和Risankizumab发挥疗效是基于选择性与IL-23p19亚基结合，抑制其与IL-23受体的相互作用，从而抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。

表2.靶向IL-23/IL-12及IL-23扩展获批适应症统计表

       数据来源：药渡数据库

       Ustekinumab在治疗中度至重度斑块状银屑病成人患者获批后，十年间陆续获批克罗恩病、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎等，在不断扩大适应症范围的同时，也为其带来丰厚的回报。据杨森年报统计，2014-2018年Stelara?全球市场销售额分别为20.72亿美元、24.74亿美元、32.32亿美元、40.11亿美元和51.56亿美元，随着适应症不断扩充，陆续获批上市，该药2018年直冲药物全球市场销售额第16位，可谓突飞猛进，惊喜连连。

       陆续上市的 Guselkumab、Tildrakizumab和Risankizumab除获批适应症外，同时在开展克罗恩病、化脓性汗腺炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、强直性脊柱炎、哮喘等自身免疫性疾病临床试验，杨森的另一款Tremfya ? 上市销售第一年表现不俗，达到5.4亿美元，将进入销售爬坡阶段。靶向IL-23p19三款上市药物有望成为重磅药物，进阶药界新贵。

       表3. 靶向IL-23/IL-12及IL-23上市药物结构特点、剂型、用法用量等统计表

       数据来源：药渡数据库

       表4. 靶向IL-23/IL-12及IL-23上市药物临床有效性统计表

       数据来源：各药品说明书/文献、药渡整理

       从四款上市药物获批中度至重度斑块状银屑病的关键临床有效性比较，作为第三款靶向IL-23p19上市的Risankizumab，敢于选择与Ustekinumab和 TNF-α抑制剂阿达木单抗头对头比较，体现了勃林格殷格翰和艾伯维对这款药物成为IL-23靶点的best-in-class信心满满。ultIMMA-1和IMMvent两个临床试验中PASI90、PASI100和Spga0/1关键性评价指标上Risankizumab明显占优。同靶点第三款上市药物需要在关键临床试验变现出明显治疗优势，在后续上市销售过程中才有望得到市场认可，突出重围。