1、Risankizumab概述

       2019年3月26日，Risankizumab经PMDA批准在日本率先上市，用于治疗对常规疗法响应不足的寻常型银屑病、关节病型银屑病、脓包型银屑病、红皮病银屑病。FDA和EMA分别于2019年4月23日及2019年4月26日在美国和欧盟获批上市，用于治疗中度至重度银屑病成人患者。该药是一种靶向于IL-23的IgG1单克隆抗体药物，也是继杨森的Guselkumab、默沙东/太阳制药/Almirall的Tildrakizumab第三款上市的靶向IL-23p19亚基的单抗药物。小编利用药渡数据库梳理了IL-23靶点药物，供大家参考。

       图1. Risankizumab药物基本信息

       数据来源：药渡数据库

       2、IL-12/IL-23及IL-23靶点上市药物

       表1. 靶向IL-23/IL-12及IL-23治疗银屑病上市药物统计表

       数据来源：药渡数据库

       IL-23主要由活化的树突状细胞、巨噬细胞及单核细胞等产生，是IL-12异源二聚体细胞因子家族中新的一员，主要由IL-23p19和IL-12/IL-23p40两个亚基组成，其中IL-12/IL-23p40是其与IL-12共同含有的亚基。IL-23p19与IL-12/IL-23p40两个亚基单独存在时，不具由生物学功能，只有二者相互连接形成同源二聚体，才能发挥生物学功能[1]。

       IL-23主要通过与其受体相互作用，激活下游信号通路发挥生物学功能。IL-23受体包括IL-12受体β1和IL-23受体2个亚基[2]。IL-23主要作用于Th17细胞，在Th17细胞的增殖与稳定中发挥重要作用，并能促进Th17细胞产生IL-17A、IL-17F及IL-22等细胞因子，这些炎症因子作用于角质形成细胞，导致角质形成细胞活化和过度增殖。活化的角质形成细胞又通过产生大量细胞因子、趋化因子和抗菌肽等，募集并激活T细胞等免疫细胞，形成免疫应答的级联效应，引起银屑病损害的发生[3]。

       图2. 银屑病发病机制中IL-23/IL-17通路[4]

       Ustekinumab是全人源化的IL-12/IL-23 IgG1单克隆抗体，同时也是第一个作用IL-23/IL-17轴的生物药。IL-12和IL-23能促进T细胞分化为Th17和Th1, Ustekinumab可与IL-12/IL-23的p40亚单位结合，从而减少Th17和Th1的合成及其下游IL-17、IL-6、TNF-α等细胞因子的生成，达到治疗银屑病的目的。

       靶向IL-23的三款药物Guselkumab、Tildrakizumab和Risankizumab发挥疗效是基于选择性与IL-23p19亚基结合，抑制其与IL-23受体的相互作用，从而抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。

       表2.靶向IL-23/IL-12及IL-23扩展获批适应症统计表

       数据来源：药渡数据库

       Ustekinumab在治疗中度至重度斑块状银屑病成人患者获批后，十年间陆续获批克罗恩病、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎等，在不断扩大适应症范围的同时，也为其带来丰厚的回报。据杨森年报统计，2014-2018年Stelara?全球市场销售额分别为20.72亿美元、24.74亿美元、32.32亿美元、40.11亿美元和51.56亿美元，随着适应症不断扩充，陆续获批上市，该药2018年直冲药物全球市场销售额第16位，可谓突飞猛进，惊喜连连。

       陆续上市的 Guselkumab、Tildrakizumab和Risankizumab除获批适应症外，同时在开展克罗恩病、化脓性汗腺炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、强直性脊柱炎、哮喘等自身免疫性疾病临床试验，杨森的另一款Tremfya?上市销售第一年表现不俗，达到5.4亿美元，将进入销售爬坡阶段。靶向IL-23p19三款上市药物有望成为重磅药物，进阶药界新贵。

       表3. 靶向IL-23/IL-12及IL-23上市药物结构特点、剂型、用法用量等统计表

       数据来源：药渡数据库

       表4. 靶向IL-23/IL-12及IL-23上市药物临床有效性统计表

       数据来源：各药品说明书/文献、药渡整理

       从四款上市药物获批中度至重度斑块状银屑病的关键临床有效性比较，作为第三款靶向IL-23p19上市的Risankizumab，敢于选择与Ustekinumab和 TNF-α抑制剂阿达木单抗头对头比较，体现了勃林格殷格翰和艾伯维对这款药物成为IL-23靶点的best-in-class信心满满。ultIMMA-1和IMMvent两个临床试验中PASI90、PASI100和Spga0/1关键性评价指标上Risankizumab明显占优。同靶点第三款上市药物需要在关键临床试验变现出明显治疗优势，在后续上市销售过程中才有望得到市场认可，突出重围。

       表5. 靶向IL-23/IL-12及IL-23上市药物临床安全性统计表

       数据来源：FDA说明书、药渡整理

       四款药物在安全性上不良反应主要表现为严重感染、严重超敏反应，Ustekinumab还存在恶性肿瘤、可逆性脑白质后补综合征等严重不良反应。

       3、全球IL-23相关靶点临床在研药物研发

       表6.全球IL-23相关靶点临床在研药物统计表

       数据来源：药渡数据库

       临床在研的IL-23p19靶点药物共计4款，安进/艾尔建为避开竞争激烈的银屑病，选择克罗恩病作为Brazikumab第一个适应症申请上市，寻求适应症上的差异化。礼来的Mirikizumab是首个靶向IL-23p19人源化IgG4单克隆抗体，抗体结构上有别于其他同靶点药物。目前正在开展克罗恩病、斑块状银屑病、溃疡性结肠炎临床III期试验招募。未来IL-23p19靶点药物市场将被上市三款药物以及临床III期在研的Brazikumab和Mirikizumab的五款药物牢牢占据，该靶点药物已经达到饱和状态。

       4、国内靶向IL-23/IL-12及IL-23药物研发

       表7. 国内靶向IL-23/IL-12及IL-23药物研发状态统计表

       数据来源：药渡数据库

       从国内IL-12/IL-23及IL-23靶点药物进口进展情况分析，杨森、勃林格殷格翰/艾伯维、艾尔建和礼来均看好中国市场，未来在国内将上演五强争霸赛。

       乌司奴单抗于2017年在国内批准上市，治疗中重度斑块状银屑病。乌司奴单抗在国内用于治疗中重度斑块状银屑病临床试验结果显示，82.5%的患者在第12周可达到PASI75，80.4%患者在第28周可达到PASI90，疗效显著。喜达诺?针对克罗恩病的适应症已被CDE纳入第二批临床急需境外新药名单中，有望在2019年完成获批。除此之外还在国内开展系统性红斑狼疮III期临床试验。乌司奴单抗45 mg/0.5 mL/支零售价格39950元，诱导期第0周、4周给药，之后维持期每12周给药，维持期每年需要4次注射，首年治疗费用23.97万元，相比于传统小分子药物治疗银屑病，该药物治疗国内患者接受起来较为困难。

       国内江苏荃信生物研发的乌司奴单抗生物类似药进入临床I期试验，拟用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病。

       除进口药物，国内中山康方研发的AK101以IL-12/IL-23p40为靶点，国内申请专利CN103275222B，一种阻断白介素12p40功能的单克隆抗体及其编码基因和应用，申请日为2013年5月15日。推该药物研发在2013年之前，瞄准同靶点药物乌司奴单抗。

       5、药渡观点

       全球用于治疗银屑病有4款IL-23相关的上市药物，包括杨森的靶向IL-12/IL-23p40Ustekinumab、三款靶向IL-23p19杨森的Guselkumab、默沙东/太阳制药的Tildrakizumab和勃林格殷格翰/艾伯维Risankizumab，以及临床III期在研安进/艾尔建的Brazikumab和礼来的Mirikizumab，IL-23相关靶点药物处于饱和状态。

       除Ustekinumab外，根据现有临床试验有效性和安全性分析，该细分靶点中杨森的Guselkumab和勃林格殷格翰/艾伯维Risankizumab有望成为全球重磅药物，在自身免疫性疾病巨大的市场中占据一席之地，成为药界新贵。同时在开展的临床III期试验中，IL-23抑制剂Guselkumab、Tildrakizumab和Risankizumab在中重度斑块状银屑病适应症的PASI75、PASI90和sPAG0/1关键性评价指标显著优于阿达木单抗和依那西普TNF-α抑制剂，随着IL-23抑制剂获批上市，将逐步抢占TNF-α抑制剂银屑病全球市场份额。

       与TNF-α抑制剂类似，靶向IL-23药物在开展自身免疫性疾病多种适应症以及溃疡性结肠炎，如杨森的Ustekinumab从2009年上市的10年间，相继获批中度至重度斑块状银屑病12岁及以上青少年及成人患者、活跃的银屑病性关节炎、克罗恩病和中度至严重活动性溃疡性结肠炎，2018年全球市场销售额高达达到52亿美元，位居全球药物销售排行榜第16位，随着IL-23p19靶点药物上市并不断扩展适应症，该靶点药物全球市场表现将逐步凸显。

       缩略语

       PASI: Psoriasis area and severity index，银屑病皮损面积和严重性指数

       sPGA: static physician's global assessment

       参考文献

       [1] Yannam, G. R., Gutti, T., Poluektova, L. Y. IL-23 infections, inflammation, autoimmunity and cancer: possible role in HIV-1 and AIDS. J NeuroimmunePharmacol, 2012, 7(1): 95-112.

       [2] Pharham, C., Chirica, M., Timans, J., et al. A receptor for the heterodimericcytokine IL-23 is composed of IL-12 Rbetal and a novel cytokine recptorsubunit, IL-23R. J Immunol, 2002, 168(11): 5699-5708.

       [3] 贺晓珍，黄晓雯，玉婷等，靶向白细胞介素-23治疗自身免疫性疾病的研究进展，国际免疫学杂志, 2018, 41(6): 670-675.

       [4] Brian, J. N. Cracking the cytokine code in psoriasis, Nature medicine, 2007,13, 242-244.

       [5] Reich, K., Papp, K. A., Blauvelt, A., Tyring, S., T., et al. Tildrakizum abversus placebo or etanercept for chronic plaque psoriasis (reSURFACE1 and reSURFACE2): results from two randomized controlled, phase 3 trials. Lancet, 2017, 390: 276-288.

       [6] Reich, K., Gooderham, M., Thaci, D., et al. Risankizumab compared with adalimumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis (IMMvent): a randomized, double-blind, active-comparator-controlled phase 3 trial, Lancet, 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30952-3.

       [7] FDA官网