近日，国际顶级期刊《Science》杂志上刊登了一篇研究论文，为无数“嗑药瘾君子”带来了“戒药”新希望。不过此药非彼药，这里的“瘾君子”嗑的是是一系列强有效的止疼药。科学家发现一种蛋白质能够提高阿 片类药物的安全性，避免患者上瘾。

       “乡村毒品”是福还是祸？

       阿 片类药物对减缓疼痛有着神奇的效果，但也容易上瘾。据不完全统计，从1989年至今，美国因过量服用阿 片类药物致死的人数达35万，这相当于美国在二战中死亡人数的87%。一度有媒体将阿 片类药物称为“乡村毒品”。

       在这里需要声明的是像是阿司匹林、布洛芬等并不具有成瘾性，因为它们的止疼效果比较弱。但是以吗 啡为代表的阿 片类药物很容易“上头”成瘾，它们的主要成分是从罂粟中提取的生物碱及衍生物。这些物质与中枢特异性受体相互作用，能缓解疼痛，产生幸福感。对于身体经受过严重损伤的患者而言，阿 片类药物是缓解疼痛的救星。

       以奥施康定为例，服用10毫克的奥施康定相当于口服吗 啡20毫克，虽然它的起始剂量定为12小时5毫克，但大多数患者的服用剂量往往是起始剂量的40倍。不用多久，患者便沦为吸食阿 片类药物的“瘾君子”。

       阿 片药物不仅没有给民众带来健康福祉，反而让更多的人为此付出生命的代价。多年以来，人们一直试图寻找阿 片类药物的替代品，却总以失败告终，因此科学家转变思路研究使现有药物不易上瘾的方法。

       小小线虫对“毒品”有免疫力

       美国斯克里普斯研究所和堪萨斯大学的Kirill Martemyanov博士和Brock Grill博士开发了一个完整的动物行为平台，用于无偏见地发现影响阿 片类药物反应性的基因。研究人员在一种生活在土壤中的动物（线虫）中发现阿 片类药物的受体。

       研究人员将线虫暴露在阿 片类药物中，并选择反应异常的线虫作为研究对象。然后研究人员通过全基因组测序和CRISPR技术在线虫的基因中制造了900多种突变，以确定哪一种突变会导致线虫对阿 片类药物敏感性发生变化。

       研究小组发现了一种类似于FRPR-13-a的哺乳动物基因，这种基因编码一种叫做GPR139的蛋白质，他们发现这种蛋白质对阿 片受体(muo -opioid receptor, MOR)信号传导有抑制作用。

       研究人员发现线虫体内有一种FRPR-13受体，这种受体在所有动物中都是保守的，负责编码一种叫做GPR139的蛋白质，这种蛋白质对阿 片受体(muo -opioid receptor, MOR)信号传导有抑制作用。

       然后，研究人员将注意力转向了这一基因和蛋白质如何在小鼠体内工作。他们对小鼠基因进行改造，以阻止GPR139蛋白生成。进一步的小鼠实验表明：GPR139与MOR在相同的神经元中表达，并抵消了阿 片类药物对神经元放电的影响。

       GPR139抑制阿 片类药物对神经元放电的调节

       当研究人员给小鼠服用激活GPR139的药物时，小鼠表现出更加依赖阿 片类药物；相反，抑制、消除GPR139则增强了阿 片类药物的止痛效果。此外，缺乏GPR139的转基因小鼠也表现出非常轻微的戒断症状。

       所谓戒断症状是指停止使用药物或减少使用剂量后所出现的特殊心理生理症状。往往表现为兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻，甚至虚脱、意识丧失等。研究人员认为，戒断症状的减少很可能是由于蓝斑神经元放电速度的变化。此前的研究表明，蓝斑（LC）神经元参与了戒断信号的处理。

       蓝斑神经元中Oprm1和Gpr139共表达

       结语

       美国阿 片类药物泛滥成瘾是多种社会因素共同导致的，在过去40年里美国中产阶级薪资水平停滞、蓝领阶层萎缩无法适应全球化进程和自动化浪潮。在探寻原因的同时，我们更要注重解决当下的问题。

       Grill博士表示：“阿 片类药物泛滥是一个巨大的社会问题，我们暂时没有找到更好的解决办法。但是这项研究给我们带来一系列全新的目标，以及一种新的思考和解决旧问题的方式。”

       相信有朝一日，GPR139能在减轻人类患者的戒断症状方面发挥重要作用，使阿 片类药物更安全，摆脱“乡村毒品”的魔障。

       参考资料：

       [1] Genetic anti-opioid system: A protein that could make opioid use safer in the future

       [2] Novel Protein Identified Could Make Opioid Use Safer in the Future

       [3] Genetic behavioral screen identifies an orphan anti-opioid system

       [4] 美国“阿 片危机”暴露社会痼疾