目前，已经获批上市的PARP抑制剂共有四款，分别是阿斯利康的奥拉帕利(Olaparib)、美国克洛维斯肿瘤公司的芦卡帕利(Rucaparib)、Tesaro公司的尼拉帕利(Niraparib)以及辉瑞的他拉唑帕利(Talazoparib)，当前获批的适应症主要是卵巢癌和乳腺癌，不过各公司也一直在探索它们在新领域的治疗作用，预计新适应症的获批也是指日可待。当前以上四家共同瓜分PARP抑制剂市场，但谁更具优势，下面笔者将慢慢给大家分析。

       PARR抑制剂的发现及其作用机制

       PARP即聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶，在DNA损伤断裂时它会被激活，从而识别并结合到DNA得断裂位置上，并进一步激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，参与DNA的修复过程。研究发现正常细胞不止PARP这一个修理工，BRCA 基因产生的蛋白也具有修复功能。正常细胞拥有这套双保险机制，如果BCRA正常，PARP抑制剂仍阻挡不了癌症细胞的修复，但是如果BCRA无法正常工作，PARP抑制剂就可以实现只杀死癌细胞而不杀正常细胞的作用。

       PARP 抑制剂+BRCA 基因突变就是我们所说的"合成致死"，简单来讲就是当两种不同的基因或蛋白同时发生变化时会导致细胞死亡，而这两种基因／蛋白中如果只有一种异常则不会导致细胞死亡。自此PARP抑制剂应运而生，成为新的癌症靶向治疗药物。

       已获批PARP抑制剂及最新研究进展

       利用合成致死原理，接受PARP抑制剂治疗的动物可成功地收缩实体肿瘤细胞，这给难治性肿瘤的治疗带来了希望。迄今为止，美国FDA总共批准了四款PARP抑制剂，分别是奥拉帕利、芦卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利，详见下表：

       ► 奥拉帕利是美国FDA批准第一个PARP抑制剂，商品名Lynparza，于2014年12月上市，用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗。它也是用于BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌的首 个PARP抑制剂，且于同年获EMA批准单药用于卵巢癌成人患者的维持治疗。目前其适应症已经扩大到乳腺癌、输卵管癌、胰 腺癌等，且临床地位也进一步得到了提升。更值得庆祝的是，奥拉帕利于2018年8月获NMPA批准用于治疗卵巢癌，成为国内唯一获批的小分子靶向PARP抑制剂，但是其价格太贵，惠及人群还是很少。近日，奥拉帕利在治疗转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）男性患者的3 期临床试验PROfound中也取得积极结果。

       ► 芦卡帕利是美国获批的第二款PARA抑制剂，最初由辉瑞研发，但在赛诺菲的首 个PARP抑制剂Ⅲ期研究失败后，辉瑞将芦卡帕利转让给美国克洛维斯公司（默沙东把尼拉帕利授权给了Tesaro）。2016年12月美国FDA加速批准其上市，商品名为Rubraca，这也拯救了摇摆不定的克洛维斯生物医药公司。

       ► 尼拉帕利于2017年3月被FDA批准用于复发性上皮性卵巢，输卵管或原发性腹膜癌的成年患者的维持治疗，商品名Zejula，是美国FDA批准的首 个无需BRCA突变或其他生物标志物检测就可用于治疗的PARP抑制剂。同年11月，EMA批准其用于维持治疗对含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。2016年的时候，再鼎医药与TESARO达成战略合作协议，获得尼拉帕利在中国市场的独家研发和销售权，并于2018年在中国香港获批，用于对含铂化疗完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的铂敏感复发性高级别浆液性的上皮卵巢癌患者的治疗。目前在内地还没有获批任何适应症，但再鼎医药在研究尼拉帕利在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌等多个瘤种中的应用（研发代码为ZL-2306），其中ZL-2306维持治疗卵巢癌和小细胞肺癌的研究已在中国进展至临床3期，另外还有4项研究进展至临床2期。

       ► 他唑拉帕利由辉瑞研发，具有双重作用机制，不仅能够阻断PARP酶的活性，还可以将PARP酶束缚在DNA损伤位点，于2018年10月获FDA批准用于乳腺癌。目前还有3项关于其治疗卵巢癌的临床研究，其中有2项I和II期的临床研究尚在开展中，已经完成的I研究结果显示：Talazoparib后线治疗gBRAC突变的卵巢癌患者的ORR为42％。

       四分天下，哪家更强

       已经获批上市的这四款PARP抑制剂，结构相似，都有一个与NAD+竞争结合PARP的烟酰胺部分。从分子结构上来判断哪个更强，还很难下定论，而且也没有头对头的临床实验，且各个临床入组的患者又有区别，直接比较难。但至于谁潜力，还需以临床结果为导向。从目前获批的适应症范围和现有数据来看，奥拉帕利不仅安全性更好，而且还占据先发优势。2017年全球PARP抑制剂的销售额达4.62亿美元，其中奥拉帕利就占据了64%的市场份额，而芦卡帕利和尼拉帕利仅占据36%的市场份额。并且阿斯利康对奥拉帕利寄予了厚望，预计其年销售额峰值有望突破20亿美元。

       目前，PARP抑制剂在卵巢癌、乳腺癌、胰 腺癌等相关适应症上已经获批，前列腺癌也有不错的临床效果，肺癌、胃癌的适应症也在开拓中。并且越来越多的研究也证明PARP抑制剂与免疫细胞疗法联合也是非常有希望的方向。相信在不远的将来，PARP抑制剂的适应症有望拓展到更大的领域，造福更多的患者。而且国内众多企业也开始布局PARP抑制剂市场，且有些已经进入临床试验阶段，相信国人有望早日用上价廉质优的PARP抑制剂。

       参考资料：

       [1] FDA approves talazoparib for gBRCAm HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer. Retrieved October 16, 2018.

       [2] Pilié P G, Tang C, Mills G B, et al. State-of-the-art strategies for targeting the DNA damage response in cancer.

       [3]Olaparib forMetastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. New EnglandJournal of Medicine. June 4, 2017.