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PD-(L)1加盟黑色素瘤三联疗法 Merck、Roche和Novartis相继出击!

https://www.cphi.cn   2019-08-27 11:45 来源:CPhI制药在线 作者:知行

先不论Roche和Novartis临床数据如何,以后还会有更多的药企参与进来,他们也许会发现给药顺序对副作用和应答率的影响,或者发现新型生物标志物提高应答率等。

       免疫疗法和靶向药联用可以提高黑色素瘤治愈的可能,Merck的II期临床虽然失败了,但其临床数据也证明了这件事。现在Roche和Novartis正在做同样的事,其将PD-(L)1抗体与BRAF/MEK抑制剂联用,在III期临床试验中验证该三联疗法一线治疗晚期黑色素瘤的有效性,预计2019年年底公布临床结果。

       黑色素瘤(Melanoma)是源于表皮正常黑色素细胞或原有痣细胞的一种恶性肿瘤,早期黑色素瘤可通过手术切除治疗,一旦发展至晚期,药物治疗就是黑色素瘤的主要治疗手段,也是术后防止黑色素瘤复发和延长患者总生存期的辅助疗法。

       黑色素瘤患者中大约半数具有BRAF基因突变,使得MAPK通路成为当前黑色素瘤靶向药物研发的热点,尤其是BRAF抑制剂和MEK抑制剂。虽然这种2联疗法的应答率高,但大多数患者在一年内仍会复发。CTLA-4抑制剂Yervoy,PD-(L)1抑制剂Keytruda和Opdivo,Yervoy + Opdivo等免疫疗法的出现给予患者新希望,却不是所有患者。

       一种药不行就用两种药,两种药不行就用三种药,有副作用没关系,只要可以治愈。2018年年底,MGH学者发现溶瘤病毒T-VEC + MEK抑制剂曲美替尼(Mekinist) + PD-1抑制剂组成的三联疗法在黑色素瘤小鼠模型中表现出持续缓解,该三联疗法的部分作用机理还不清楚,且需要开展适当的临床进行验证,但前景很好。

       三联疗法不止这一家,Merck家的Taflinar (达拉菲尼,BRAF抑制剂) + Mekinist + Keytruda三联方案已经开展过II期临床试验。Keynote-022试验入组了120名BRAF突变的阶段III/IV的患者,三联疗法的中位无进展生存期(M-PFS)为16个月,两联疗法(Taflinar + Mekinist)为10.3个月,但HR为0.66(p=0.04287)未能达到预先设定的0.62,未能取得统计学意义上成功,错失主要终点。

       Keynote-022的安全性数据也不大好看,三联疗法中40%的患者由于相关性副作用退出试验,而两联疗法中为20%,并且三联和两联疗法中3-4组副作用的发生率分别为58%和27%,另入PD-1单抗Keytruda后安全数据表现更差。

       但Keynote-022的败北并非没有意义,数据表明PD-1加入三联疗法在疗效上优于两联疗法,以中位应答时间为例,三联疗法为18.7个月,而两联疗法为12.5个月。

       Roche和Novartis同样相信PD-(L)1疗法加盟BRAF/MEK抑制剂治疗黑色素瘤的前景,两者先后开展了入组513名和538名患者的III期临床试验,一线治疗晚期黑色素瘤,主要终点均为无进展生存期(PFS)。Roche选择的三联方案为Zelboraf + Cotellic + Tecentriq,Novartis选择的三联方案为Taflinar + Mekinist + PDR001,其中PDR001是Novartis在研的一款PD-1抗体,这是其首次亮相III期临床试验。

Roche和Novartis

       据悉,Roche明年将向FDA递交三联疗法的上市申请,Novartis的临床数据将在今年年底拿到。按照Merck已完成的Keynote-022试验,由于严重的副作用,PD-(L)1抗体加入的三联疗法中将可能有近半患者退出试验组,这也是Roche和Novartis不得不面对的问题。

       此外,就疗效而言,Roche和Novartis有一份需要超越的数据,如果按对照组两联疗法以往的临床数据作对比,则为Novartis:Tafinlar + Mekinist组9.3个月的PFS,Roche:Cotellic + Zelboraf组12.3个月的PFS,见下表。

临床数据

       先不论Roche和Novartis临床数据如何,以后还会有更多的药企参与进来,他们也许会发现给药顺序对副作用和应答率的影响,或者发现新型生物标志物提高应答率等。

       参考来源:Upcoming events - Roche and Novartis hope to push forward again in melanoma

       作者简介:知行,用简单的语言讲述不简单的未来,一个不断前行的医药人。

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