Esaxerenone于2019年1月8日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，由第一三共株式会社上市销售，商品名为Minnebro®。该化合物最初由 X-Ceptor Therapeutics（2004年被Exelixis收购）开发，然后在2006年授权给第一三共制药。Esaxerenone是一种选择性盐皮质激素受体（MR）拮抗剂，在日本被批准用于治疗高血压。结合这个新药，小编利用药渡数据库梳理了MR靶点药物的全球市场格局，供大家参考。

       Esaxerenone简介

       图3. Esaxerenone的结构式（数据来源：药渡数据库）

       图4. Esaxerenone的基本信息（数据来源：药渡数据库）

       表1. Minnebro®的研发历程

       （数据来源：药渡数据库）

       Esaxerenone的有效性：

       Minnebro®治疗高血压的获批，是基于一项临床三期（ESAX-HTN）的实验结果。ESAX-HTN是一项随机、双盲、三臂平行组的比较研究，在1001例日本原发性高血压患者中开展，评估了Minnebro®相对于依普利酮（eplerenone）的疗效和安全性，该研究以治疗12周后静坐收缩压（SBP）/舒张压（DBP）相对基线的变化为主要终点。数据显示，接受治疗12周后，Minnebro®治疗组静坐收缩压（SBP）/舒张压（DBP）相对基线表现出显著改善（2.5 mg Minnebro®相对基线变化为®13.7/®6.8 mmHg，5 mg Minnebro®相对基线变化为®16.9/®8.4 mmHg，50 mg 依普利酮相对基线变化为®12.1/®6.1 mmHg），达到了研究的主要终点。不良反应：高钾血症。

       MR靶点概述

       盐皮质激素受体（MR）作为核受体家族的一员，通过激素信号的传递和激活醛固酮靶基因的表达，调控多种生理病理反应。近年来，研究证实盐皮质激素受体不仅可以调控水盐平衡，而且对心血管功能、行为认知、细胞凋亡以及脂肪代谢等具有重要作用。

       盐皮质激素受体（MR）的过度激活与高血压有关，盐皮质激素受体拮抗剂仍是高血压的主要治疗药物。目前可用的甾体类盐皮质激素受体拮抗剂包括螺内酯（第一代）和依普利酮（第二代）。近年来在非甾体类、第三代盐皮质激素受体拮抗剂和醛固酮合成酶抑制剂的开发方面取得了进展。Esaxerenone（CS-3150）是一种非甾体，选择性MR拮抗剂 ，通过选择性阻断这些受体的激活发挥抗高血压作用。

       高血压简介

       高血压是心血管疾病的主要危险因素之一，如易引起中风和冠心病，也会增加慢性肾 脏病和终末期肾病的风险。原发性高血压是最常见的高血压类型，约影响90%的高血压患者，与遗传和生活习惯等多种因素相关，而继发性高血压与已确定的潜在疾病因素有关，用抗高血压药物治疗通常以收缩压和舒张压低于140/90 mmHg为目标。面对这样一种影响大量人口的常见疾病，开发出全新的高血压药物是诸多研发人员的心愿。

       图5. 全球高血压升高人数及相关疾病负担增加[3]。注：DALY，伤残调整生命年

       目前，用于高血压治疗的药物包括血管扩张剂、噻嗪类利尿药、β-受体阻滞药、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEIs)、钙离子通道阻断剂、血管紧张素II受体阻断剂，肾素抑制剂、固定剂量组合制剂和盐皮质激素受体阻滞剂。

       MR靶点药物研发管线

       图6. 按研发阶段统计MR靶点药物数量（数据来源：药渡数据库整理）

       表1. 全球上市及临床在研的MR靶点药物

       （数据来源：药渡数据库）

       盐皮质激素（MR）在调节血压方面发挥着重要作用，目前已上市的螺内酯和依普利酮是该作用机理针对高血压的市场主导药物，研发公司均为辉瑞。这一类老的药物具有明显的副作用且选择性差和效力低。螺内酯和依普利酮不推荐用于糖尿病肾病患者，因为存在高血钾（高钾血症）的风险，这是该类药物的一种限制，因为糖尿病和高血压通常是相辅相成的。

       1月8日获批上市的Esaxerenone（CS-3150）被定位为老药的更好替代药物，并且在最新的试验中，与将依普利酮相比，同样的血压降低活性，存在更小的安全问题，也不会受到糖尿病肾病的限制。实际上Daiichi Sankyo刚刚已经开始在糖尿病肾病中启动了esaxerenone的3期试验[1, 4]。Esaxerenone作为高度选择性的MR受体拮抗剂，与其他类固醇激素受体相比，该受体的选择性超过1,000倍，相对于现有的抗盐皮质激素螺内酯和依普利酮，Esaxerenone的MR亲和力提高了4倍和76倍。

       根据中国医药工业信息中心药物综合数据库（PDB）的统计数据，2017年，螺内酯、依普利酮的全球销售额分别为4.587亿美元和2.965亿美元。Esaxerenone的上市，将直接对其销售额产生冲击，而该领域处于领先地位的制药巨头辉瑞将受影响。

       总结

       Esaxerenone是继依普利酮（2002年获批）后时隔16年，于2019年初重磅获批的一个抗高血压新药。Esaxerenone作为高度选择性的MR受体拮抗剂，通过选择性阻断MR受体的激活发挥抗高血压作用。Esaxerenone作为新药与老药相比，存在更小的安全问题，也不会受到糖尿病肾病的限制。且Daiichi Sankyo刚刚已经开始在糖尿病肾病中启动了esaxerenone的3期试验。

       针对MR受体的临床研发项目不是很多，研究适应症均集中高血压、糖尿病性肾病、高血压肾病。中国I类新药阿莫奎尼由山东亨利申报中国化药1.1类临床研究用于治疗高血压和慢性肾病，并于2016年11月获得临床试验批件，现处于临床II期研发阶段。

       拜耳的Finerenone已处于临床III期，有望成为下一个获批的MR靶点新药。

       缩略词：

       MR：Mineralocorticoid receptor，盐皮质激素受体

       PR：Progesterone receptor，孕激素受体

       AR：Androgen receptor，雄激素受体

       SBP：Systolic blood pressure，收缩压

       DBP：Diastolic blood pressure，舒张压

       DALY：Disability adjusted life year，残疾调整生命年

       参考文献：

       [1] Daiichi Sankyo官网：

       https://www.daiichisankyo.com/media_investors/media_relations/press_releases/detail/006957.html（accessed Aug 2019）

       [2] PMDA官网

       [3] ForouzanfarMH, et al. JAMA. 2017 Jan 10; 317(2): 165-182.

       [4] 药渡数据库，https://data.pharmacodia.com/