β-淀粉样蛋白假说被认为是阿尔茨海默发病的机制之一，但众多临床试验却总要证伪这个命题，从2012年到2019年，几乎每两年都要传出抗β-淀粉样蛋白抗体临床失败的消息，可谓是药企研发的重灾区。

       β-淀粉样蛋白假说或许将面临最后的判决，2020年年初，针对特定基因突变患者的临床II/III期预防性试验DIAN-TU将公布最初结果，成则表明β-淀粉样蛋白假说是对的，但需要改变研究方向；败或许意味着β-淀粉样蛋白假说行不通，是时候换条路了。

       阿尔茨海默与β-淀粉样蛋白假说

       阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是与癌症具有同等威胁的疾病，但还没有明确的发病机制，β-淀粉样蛋白假说被认为是最主流的成因。

       β-淀粉样蛋白（Aβ）假说认为，AD的致病基因是编码Aβ前体蛋白（APP）的APP基因，APP基因发生变异后，导致Aβ大量累积，打破Aβ生成降解平衡，进而导致患者AD发作。基于Aβ假说，各学者进行了大量临床研究，但无一例外都失败了。

       β-淀粉样蛋白假说

       抗Aβ抗体临床试验失败案例

       抗Aβ抗体可能通过结合Aβ加快其降解治疗AD，但过去15年中，99%的AD临床试验都失败了，其中不乏抗Aβ抗体的临床失败。

       2012年，强生/辉瑞开发的Bapineuzumab III期临床Studyies 301 和302失败；2014年，罗氏开发的Gantenerumab III期临床SCarlet RoAD失败；2016年，礼来开发的Solanezumab III期临床EXPEDITION 1/2/3失败；2019年，罗氏开发的Crenezumab III期临床CREAD 1和CREAD 2失败。

       2019年3月21日，抗Aβ抗体的临床研究再次遭遇重创，百健/卫材宣布终止Aducanumab的两项III期临床试验，ENGAGE和EMERGE，不能达到主要终点。

       2015年的积极结果让人们相信Aducanumab是治疗AD的希望，也是证明β-淀粉样蛋白假说的希望，却没有成功，其临床试验的失败让β-淀粉样蛋白假说再次受到质疑。

       表1 抗Aβ抗体开发的失败案例

       BACE抑制剂的临床败例

       BACE（β淀粉样前体蛋白裂解酶）是β-淀粉样蛋白假说另一重要靶点，也是失败率极高的一个靶点。BACE抑制剂是治疗AD的预防性疗法，其针对的患者群体大多为淀粉样蛋白病变或具有病变风险的患者。

       过去的15个月里，BACE抑制剂参与的3项预防性临床试验均以失败告终，即Early、Generation S1和Generation S2，参与试验的BACE抑制剂分别为atabecestat、umibecestat和CAD106。

       Early试验入选的患者均为高风险患者，或家族具有AD病史、淀粉样蛋白病变迹像，或被检测出APOE4突变（会使AD发病率增加两倍多），但由于肝**副作用，Early试验在早期就被中止了。

       Generation临床试验入选的患者为APOE4基因拷贝数为1和2的患者，其AD发病率为普通人的5倍，但在中期审核中，由于试验组在特定测量方法下表现出更差的认知能力，Generation临床试验中止。Generation临床试验负责人认为，BACE会和多达几十种小分子相互作用，单一抑制BACE可能会导致其他不可预知的后果。

       DIAN-TU，最后的稻草？

       抗Aβ抗体和BACE抑制剂临床试验均告失败后，DIAN-TU临床试验成为下一个公布结果的重要预防性AD临床试验。与Early和Generation试验类似，又有些不同，DIAN-TU针对为具有PSEN1、PSEN2或APP基因突变的患者，这些基因突变经常会造成早期AD症状。

       如果家庭成员具有上述3种基因突变中的一种，那么下一代具有相同基因突变的机率为50%，而几乎都会发展为AD，值得庆幸的是这种类型的AD患者仅点总人数的1%。

       DIAN-TU是一项随机、双盲、安慰剂对照的II/III期临床试验，试验组为两种已在AD临床中失败抗Aβ抗体：Gantenerumab和Solanezumab，主要终点预防性疗法Gantenerumab和Solanezumab对患者认知能力的提升，预计在2020年年初公布最初结果。

       与DIAN-TU处于同一列队的预防性疗法临床试验还有A4（Solanezumab）和API-ADAD（Crenezumab），API-ADAD的患者人群和DIAN-TU一样，A4针对的是具有淀粉样蛋白病变迹像的患者人群。

       DIAN-TU要取得优秀的临床结果具有很大的挑战，毕竟其3位临床"前辈--Early、Generation S1和Generation S2"失败在前，且都是预防性疗法，尽管它们的作用机制不一样。

       DIAN-TU如果取得积极临床结果，首先对于长期专注β-淀粉样蛋白假说的药企是个好消息，这条路行得通，AD症状出现早期介入可以减缓特定患者的疾病进程。但随之而来的还有些挑战，如何将DIAN-TU临床中1%的患者群体扩大至更多AD患者；如何让潜在的AD患者接触该预防疗法，大多情况下只有认知能力出现障碍后才会进行诊断，当然家族病史的除外。

       而DIAN-TU的失败将会是对β-淀粉样蛋白假说的又一重击，众多不同方向失败的临床试验都在证伪β-淀粉样蛋白假说，或许是时候把精力投向其他机制，比如tau蛋白、细菌感染等，即便需要重新开始。

       参考来源：

       1.The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years

       2.Amyloid's last hope? Prevention studies next big test for Alzheimer's research

       作者简介：知行，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。