几十年来，二甲双胍是最广泛使用的降糖药之一，也是2型糖尿病的首选治疗药物。新诊断患者通常先接受二甲双胍单药治疗，如果出现血糖控制不理想或者是疾病加重的情况后再加用其他药物进行治疗。

       然而，这一经典治疗模式也许将受到冲击。

       欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上最新发表的一项长达5年的大型国际研究首次表明，新诊断患者早期治疗就采用联合治疗，可以比二甲双胍单药更好地实现长期血糖控制，延缓胰岛素的使用，对于延迟糖尿病并发症也至关重要。研究结果也同步发表于《柳叶刀》。

       “验证”联合治疗更优

       这项研究名为“VERIFY”（验证之意），由EASD主席，牛津大学（University of Oxford）糖尿病、内分泌和代谢中心的David Matthews教授领导，在34个国家的254个临床中心开展。2012年-2014年间，研究纳入了2001名两年内被诊断为2型糖尿病的患者，患者接受二甲双胍联用一款DPP4药物维格列汀（998人），或二甲双胍单药治疗（1003人），并接受随访直至2019年。

       研究分为3个阶段。在阶段1，患者按随机分组接受联合治疗或单药治疗。每13周，患者需要接受访视，进行糖化血红蛋白（HbA1c）检测以评估治疗反应。如果连续两次访视HbA1c水平都没有保持在7%以下（2型糖尿病的治疗目标），则视为治疗失败，随后进入阶段2，原二甲双胍单药组加用维格列汀，联合用药组方案不变。如果后续血糖仍然控制不理想，则进入阶段3，改用胰岛素治疗。

       约80%的患者完成了为期5年的研究。两种治疗方案的安全耐受性都良好。在研究阶段1，二甲双胍单药组治疗失败的比例更高，为62.1%，也更快出现治疗失败的情况，中位时间为36.1个月。联合治疗组有43.6%的患者治疗失败，而且在研究结束时大部分患者仍然有效，只能预估中位治疗失败时间为61.9个月。统计来说，联合治疗组在5年内血糖控制失败（≥7%）的风险降低49%。

       阶段2的情况也是相似的，联合治疗组在5年内需要使用胰岛素的风险降低26%。

       研究表明，与目前二甲双胍单药治疗失败后再加入第二种药物的标准做法相比，早期联合治疗的策略能提供更大、更持久的好处。研究团队认为，这可能是因为两种药物的作用机制互补，其中二甲双胍增加胰岛素敏感性，而维格列汀增强胰岛β细胞功能。

       糖尿病治疗新时代？

       在疾病早期就维持良好的血糖控制非常重要。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）中，早期强化治疗组在研究完成10年后的血管并发症都更少。糖尿病和衰老流行病学研究（Diabetes and Aging epidemiology study）中，诊断后第一年的HbA1c值超过6.5%与随后10年微血管事件和死亡风险等病情恶化有关。

       研究团队指出，使用二甲双胍治疗难以长期保持血糖HbA1c值低于6.5%，而真实世界证据显示，单药治疗失败后，后续方案没有及时调整会导致高血糖时期的延长，也为后续优化治疗增加了难度。

       《柳叶刀》同步刊发的社论赞同，这项研究强化了“早期联合治疗有利于长期维持血糖控制、减缓糖尿病进展”的观点。而且，这项研究起步时，DPP-4类降糖药刚刚兴起，近年来以GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂为代表的新型降糖药还展现出了对心血管和肾 脏的益处，“二甲双胍作为所有2型糖尿病患者的起始药物治疗，现在受到了质疑。”

       虽然这项研究反映了典型2型糖尿病患者的状况，不过《柳叶刀》社论也提到，是否适用于所有患者还有待进一步研究。此外，目前2型糖尿病疗法众多，评估用于初始治疗的不同药物组合也是必要的。

       社论作者，以色列耶路撒冷希伯来大学（Hebrew University of Jerusalem）Ofri Mosenzon博士对此抱有极大的期待，这项研究“正在开辟糖尿病治疗策略的新纪元”。