https://www.cphi.cn 2019-09-21 08:58 来源：医药地理 作者：無恙
II型糖尿病的核心发病机制为胰岛素抵抗及后继出现的胰岛功能失代偿，其重要特征为血糖、血脂和能量综合代谢紊乱，即患者除血糖升高外，还常常伴随高血压、高血脂等代谢综合征症状。
因此，针对胰岛素抵抗的治疗药物，在安全控糖的同时缓解胰岛素抵抗引起的高胰岛素状态，在II型糖尿病药物治疗中具有重要的地位和价值。
国家1类新药西格列他是微芯生物自主研发的新一代胰岛素增敏剂类新分子实体，也是全球最早完成III期临床试验的PPAR全激动剂。其不但可以控制血糖，还可以治疗患者通常因糖尿病而伴发的脂代紊乱和血压异常。
胰岛素抵抗是II型糖尿病的始动因素，并贯穿全部病程。
其中，过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR），属于Ⅱ型核受体超家族，与其配体结合后可启动核内靶基因的转录，与血脂浓度、体内代谢、脂肪变性、血糖吸收等息息相关。PPAR这组核受体蛋白，共有三种亚型，分别是PPARα、PPARγ和PPARδ。
①PPARα激动剂，主要是贝特类的降脂药物，如非诺贝特等；②PPARγ激动剂，主要是TZD（噻唑烷二酮）类的降血糖药物，如罗格列酮、吡格列酮等，但TZD类药物具有体重增加、水肿等副作用，让其的临床应用大大受限；③唯一一个上市的PPARα和PPARγ的双靶点激动剂：2013年6月，由印度药企Zydus研发，在印度获批上市的Saroglitazar（沙罗格列扎），用于治疗使用他汀类药物无法控制的II型糖尿病血脂异常或高甘油三脂血症。而目前尚无以PPARδ为靶点的药物上市。
西格列他为化学结构完全不同于噻唑烷二酮类的构象限制型过氧化物酶增殖体激活受体全激动剂（PPAR），能够同时低强度的激活PPARα、γ和δ受体，更有效地抑制由肥胖及炎症因子激活的CDK5对PPARγ的磷酸化，从而选择性地改变一系列与胰岛素增敏相关基因的表达。因此在II型糖尿病治疗中，不但可以控制血糖，还可以治疗患者通常伴发的脂代谢及能量代谢紊乱，进而有益于心血管并发症的预防和控制，成为一个新型且更为综合的2型糖尿病药物治疗手段。
西格列他开展了两项III期确证性临床试验，一项是与安慰剂对照的研究（CMAP），共纳入535例患者，结果显示西格列他与安慰剂相比，治疗24周时可显著降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c），且在52周时疗效持续，总体安全性良好；另一项是与活性药物对照的研究（CMAS），共入组739例患者，结果显示西格列他显著降低2型糖尿病患者的HbA1c，与西格列汀等效，总体安全性良好。
9月19日，微芯生物发布公告称，其收到国家药监局下发的抗II型糖尿病国家1类新药「西格列他钠片」的上市申请《受理通知书》。PPAR激动剂的研发由来已久，以其中某个或者某两个亚型为靶点的激动剂也有不少药物已经上市
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