环肽是指由氨基酸以肽键链接形成的环状化合物。现有研究发现，小至细菌, 大至高等植物、哺乳动物，几乎所有的生物机体内均含有环肽分子。生物机体中的这些环肽结构新奇多样，骨架中除了肽键外，还有酯键、醚键以及二硫键等多种化学键。而且，研究发现很多环肽具有优秀的生物活性，包括抗菌、抗肿瘤和免疫抑制等。近年来，由于环肽分子发现和合成技术越来约成熟，关于该类分子的药物开发也越来越受追捧，也取得了一定的进展，让我们一起来看一看实况。

       图一 代表性的活性环肽化合物

       图一展示了目前一些研究较多的代表性活性环肽化合物，包括环孢菌素A (cyclosporin-A, 1)、短杆菌肽S(gramicidin-S, 2)、万古霉素 (vancomycin, 3) 和达托霉素 (daptomycin, 4), 海洋来源的aplidine (5) 及茜草科类型环肽 (RA-V, 6 和RA-VIII, 7)和菊科类型环肽 (astin-C, 8)。其中，环孢菌素A (cyclosporin-A, 1)、短杆菌肽S(gramicidin-S, 2)、万古霉素(vancomycin, 3) 和达托霉素 (daptomycin, 4)等多个环肽分子已经进入临床应用。

       从药物应用角度来看，根据环肽在结构上有无被置换以及被置换的程度可将其分为三大类：

       1. 天然环肽

       许多从动植物中提取的天然环肽本身具有良好的生物活性，包括溶血、抗HIV、抗菌、抗肿瘤活性、等。其中，历史上报道的第一个环肽的活性就是溶血活性，值得一提的是，环肽一旦线性化后就会失去溶血活性，这说明环状骨架对于天然环肽生物活性的保持非常重要。同时，天然环肽的活性还取决于氨基酸序列的组成，例如，提取自Viola odorata的2种环肽cycloviolacins O2 和O13，其结构上仅相差一个氨基酸，但活性却相差3倍。

       对于天然环肽，研究最多的活性领域是抗HIV活性。率先被报道的是非洲树皮bracelet

       亚科的两种天然环肽：circulins A 和circulins B。研究显示，circulins A 和circulins B可以抑制不同宿主细胞的HIV感染，但其对靶细胞具有较大的细胞**。后来，研究人员从Möbius亚科中找到了KB1，该药物分子具有与circulins A 和circulins B类似的抗HIV活性，而对靶细胞的**相对较低，因此更具有药物开发潜力。

       图二 部分环肽及其类似物的相关研究

       在抗肿瘤方面，环肽也极具开发潜力。例如，提取自Viola ignobilis的天然环肽vingo 5对HeLa细胞细胞毒、活性显示出凋亡依赖性；从我国中药白花蛇舌草中提取分离得到的多个环肽也显示对前列腺癌细胞具有较强的抑制作用。

       2. 点突变环肽

       对于天然环肽来说，其可能具有广泛的生物活性，但由于具有溶血作用等问题，造成其治疗指数过低，因此在实际应用中往往需要做适当的结构优化，而其结构优化需要遵循的原则是：既不影响其结构上的稳定性和生物活性，又能降低它们在制药用途上不受欢迎的溶血活性。因此，探索单个或多个氨基酸对环肽的结构完整性和生物活性的影响，对促进它们在药物上的应用至关重要。

       例如，Möbius亚科中提取的天然环肽KB1，经过将疏水区的氨基酸突变成丙氨酸，不但可以保持其杀虫活性，且可以大幅降低溶血作用。此外，相似的突变还可将该药物分子应用于抗肿瘤药物开发，即在保持或增强抗肿瘤活性的同时，极大限度地消除其不受欢迎地溶血作用。

       3. "嫁接"环肽

       除了对天然环肽即其突变环肽地药物开发，另外一种更具吸引力地开发方式是使用"嫁接"环肽进行药物开发。"嫁接"环肽是在点突变的基础上，利用环肽对序列变化的高度耐受性，使它们能用作框架进行片段更长的分子"嫁接"，以产生具有新的生物学活性的环肽。

       例如，Eliasen等人使用天然环肽KB1合并生物活性四肽HFRW后得到了高选择性的MC4R兴奋剂。该兴奋剂对MC4R具有高亲和性，选择性是MC1R、MC3R、MC5R的300倍以上。

       目前，新型天然环肽以及人工合成（改构）环肽越来越多，给药物开发提供了很多新颖的分子选择。诚然，目前进入药物临床应用的环肽其实屈指可数；但随着我们对环肽的研究越来越深入，以及对其原料药制备的技术越来越熟练，环肽的药物应用势必会越来越多。而且，由于环肽具有很多其他类分子难以替代的药物活性和药学性质，对其进行药物开发极有可能获得"意外惊喜"，是一个值得深耕的药物领域。

       参考文献：

       1. Pharmaceutical applications of cyclotides, Drug Discovery Today, 2019;

       2. Progress in the study of some important natural bioactive cyclopeptides，2012；

       3. Biologically Active Cyclotides and Their Pharmaceutical Progress，2019；

       4. Research Progress of Antitumor Antibiotic Echinomycin，2019；

       作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。