10月11日凌晨，BioNTech在纳斯达克上市，成为继Moderna之后又一个上市的mRNA治疗巨头。BioNTech在上市前缩减了发行规模，最终发行1000万股，每股价格15美元，募集资金共1.5亿美元。BioNTech的发行市值达到了34亿美元，尽管市值低于上一轮融资的估值，但是已经是过去十年中，在美国上市的第三大生物技术公司。

       在高开10%之后，BioNTech上市第一日的股价最终停在14.24美元。

       mRNA治疗在近几年成为了药物研发的热点领域，另一家mRNA企业Moderna也是史上最大IPO规模的生物科技企业。十大药企中有一半以上都在通过合作的方式向这个领域注入大笔的资金。随着递送方式的成熟和肿瘤新抗原研究的不断深入，mRNA治疗逐渐开始在肿瘤上收获成效。ｍRNA在传染病预防和治疗上的功效也逐渐得到了监管部门和临床试验的认可。在国外企业日趋成熟，国内标的逐步浮现的当下，ｍRNA治疗有机会为疾病治疗翻开新的篇章。

       上市前融资近7亿美元，2018年营收超过1亿美元

       直到上市为止，BioNTech已经进行了三轮总计约6.862亿美元的融资。尽管早在2008年就已经注册成立，但是2018年1月BioNTech才完成了自己高达2.7亿美元的A轮融资。随后在2019年1月，国际药企巨头赛诺菲对BioNTech投资8000万欧元。2019年7月，BioNTech在上市之前又完成了一笔3.25亿美元的B轮融资。

       本次上市募集到的资金将主要用于肿瘤相关管线的研发，其余部分用于推进其他候选产品、推进核心技术发展和实验室及基础设施的扩增。

       与大多数早期生物技术企业一样，BioNTech目前仍处于亏损状态，而且亏损规模正随着研发投入的提高而不断扩张。仅2019年上半年研发投入就达到了1.11亿美元，较2018年上半年提高了89%，接近2018年全年的研发投入。但是与其他早期企业不同的是，BioNTech 2018年营收已经达到了1.28亿欧元，这些营收主要得益于其与药企巨头之间的合作。

       五家药企巨头纷纷寻求合作

       BioNTech在mRNA肿瘤**方面大放异彩，主要得益于其一系列的对外合作。基于不同的发展方向，BioNTech已经与包括五家药企巨头在内的七家企业达成了合作关系，分别是礼来、赛诺菲、拜耳、罗氏（Genentech）、辉瑞、Genmab和Genevant。这些合作除了提高BioNTech在国际上的知名度之外，还为其带来了稳定的收入来源。能与五家药企巨头建立合作关系，也表现出BioNTech高水平的技术能力。

       礼来是最早与BioNTech建立合作关系的药企巨头。2015年5月，礼来与BioNTech达成合作，开发新型肿瘤靶标及其对应的TCR（T细胞受体）。BioNTech在这项协议中获得了3000万美元的签署费，3000万美元的投资和后续每条管线最多3亿美元的里程碑付款。

       紧随其后的是赛诺菲。2015年11月，赛诺菲与BioNTech达成合作，发现和开发五种潜在的mRNA肿瘤免疫疗法。BioNTech获得了赛诺菲支付的6000万美元前期和早期里程碑付款，并将为每种产品的开发支付最多3亿美元的里程碑付款。2019年1月，赛诺菲又进一步加码BioNTech，对其进行了8000万美元的战略投资。

       2016年5月，拜耳与BioNTech达成合作，开发针对动物健康的新一代mRNA**和药物。

       2016年9月，罗氏旗下的Genentech与BioNTech达成合作，共同开发特异性新表位的个体化mRNA肿瘤**。Genentech为这项合作预先支付了3.1亿美元，并将与BioNTech平分特定项目可能产生的利润。

       2018年8月，辉瑞与BioNTech达成合作，共同开发mRNA流感**。BioNTech在完成首次人体研究之后，辉瑞将全权负责产品的进一步临床开发工作。BioNTech在这项合作中获得了1.2亿美元的预付款，并可能获得高达3.05亿美元的里程碑付款。

       全球各大药企巨头都正在密切关注mRNA治疗领域，尤其是在mRNA**上，不仅BioNTech收获了很多合作机会，包括Moderna、CureVac在内的多家mRNA治疗企业都收到了药企巨头的邀约，并且每一起都价值不菲。即使是没有与其他企业建立直接合作关系的药企巨头，也在通过自研或与机构合作的方式参与这一领域。诺华就曾与北卡罗来纳大学合作进行了mRNA的相关药理学研究。

       侧重肿瘤，最快产品已经进入Ⅱ期临床

       BioNTech的临床管线重心主要在肿瘤上。其与Genentech联合开发的个性化mRNA肿瘤**iNest（BNT122）是目前进展最快的产品管线，黑色素瘤适应症已经进入Ⅱ期临床阶段，多发性骨髓瘤适应症也已经在开展临床研究。在该产品的Ⅰ期临床试验中，13名患者中的9名患者实现了最多41个月的无进展生存，收效明显。

       BioNTech与赛诺菲联合研发的BNT131也进展顺利，正在进行与赛诺菲的PD-1单抗cemiplimab联用的一期临床试验。BioNTech期望该药能通过该改变肿瘤的微环境起到增强免疫识别和抵抗肿瘤转移的作用。

       BioNTech自研的FixVac有多款产品也已经进入到了临床阶段。FixVac包含经过药理优化的尿苷mRNA，会编码已知的癌症特异性抗原。BNT111、BNT113、BNT114正分别在晚期黑色素瘤、HPV+头颈癌和三阴性乳腺癌中进行Ⅰ期临床试验。BioNTech与Genmab合作研发的靶向PD-L1/CD40+4-1BB的双特异性抗体也已经进入临床阶段。除了这些之外其他药物管线都仍在临床前阶段。

       总体来说，BioNTeCH的临床管线目前主要集中在mRNA肿瘤治疗方面，同时在传染病和罕见病上有少量布局。进入临床的药物管线偏早期，只有一种药物进入Ⅱ期临床试验。但是在mRNA治疗领域的企业中，BioNTech的药物管线进展已经相对靠前。

       mRNA治疗的基础原理

       mRNA治疗目前主要的发展方向在治疗性**上，包括肿瘤mRNA**、传染病mRNA**和其他疾病的mRNA**。从治疗方式上，又可以分为基因转录、细胞治疗、单克隆抗体等不同方式。mRNA本身不具有治疗作用。外源的mRNA必须穿过由磷脂双分子层构成的细胞膜，进入细胞内部，才能翻译出最终行使治疗功能的蛋白。

       与常见的预防性**不同，mRNA**更多的切入治疗阶段。mRNA在进入细胞内之后会翻译出特异性的抗原，并释放到人体内环境中。这些抗原与引起疾病的病原体、肿瘤等的表面抗原具有同样的抗原决定簇。人体的免疫系统会识别这些特异性的抗原，从而引起机体对于病原体或肿瘤的免疫反应。

       除了免疫治疗之外，mRNA还可以直接表达用于治疗疾病的功能蛋白、靶向特定抗原的单克隆抗体、充当细胞治疗过程中的基因编辑手段等。

       mRNA易降解的特点既带来了应用过程中的难题，也成为了其独特的优势。如果直接将mRNA注射进入体内，mRNA会迅速被血液中的RNA酶降解。因此mRNA治疗要解决的关键问题在mRNA的递送环节上。目前在RNA递送方面，纳米脂质体制剂是目前用途最广的递送方式。脂质体外壳可以保护mRNA在递送途中的安全性，并在抵达特定部位后，通过细胞的胞吞机制携带mRNA进入细胞内部。正在进行mRNA治疗研究的企业，大多都建立起了自己专利性的ｍRNA递送技术。

       另一方面，mRNA的翻译过程和易降解的特性使得mRNA治疗可以以平滑的方式开始并最终不留痕迹的结束。注射类的药物在进入人体内之后会有血药浓度高峰出现，而在mRNA治疗中，mRNA翻译合成的蛋白会以平滑的曲线逐步向血液中释放，更贴近人体正常的生理状态。在达到高峰之后，mRNA会被细胞逐步降解，最终毫无残留。

       肿瘤新抗原为ｍRNA治疗带来新机会

       近年来对于新抗原的研究让mRNA肿瘤**找到了最合适的的发展方向。新抗原是一类能被免疫系统识别的，由于癌细胞基因突变产生的异常蛋白质，是目前肿瘤免疫领域关注的重点之一。每个肿瘤患者的突变情况都有细微的差别，这样的差别使得每个患者都有特异性的新抗原。

       针对新抗原的治疗性**研发除了mRNA途径之外，还有多肽途径，就是直接生产与新抗原类似的多肽制品来引起免疫反应。但是实际上mRNA在有效性、安全性、覆盖范围和成本上，都比多肽**更有优势。因此目前全球范围内mRNA治疗的头部企业，如Moderna、CureVac、BioNTech等都在向个性化mRNA肿瘤**方向布局。

       新抗原在治疗上的应用，关键难题在于每个患者的新抗原组都各不相同，需要为患者定制个性化治疗药物。多肽**在这一方面有很多应用上的难点。第一，针对于每个患者的多肽抗原生产过程，其成本和生产周期都是肿瘤患者难以承受的；第二，每个患者可能会有数十个新抗原，多肽**很难同时进行多个抗原的免疫过程；第三，外源表达的抗原蛋白很大概率会引起患者自身的非特异性免疫反应。

       多肽**在新抗原上的应用难题，在mRNA**身上都可以得到解决。第一，对新抗原进行分析之后，可以迅速通过其氨基酸序列设计相应的mRNA序列，再通过标准化的mRNA合成和脂质体包装技术完成药物生产，Moderna已经可以将这个时间长度控制在4-6周；第二，mRNA**可以一次表达20-50个抗原，完全足够覆盖单个患者的新抗原数量；第三，mRNA**的抗原生产过程完全在患者体内进行，由患者自身的细胞生产的抗原蛋白基本不会引起非特异性的肿瘤免疫反应。

       Moderna在2019年ASCO上公布了自己个体化mRNA肿瘤**的Ⅰ期临床中期数据，单独使用或与Keytruda联用，在所有剂量中患者耐受性均表现良好，并且能引起新抗原-T细胞反应。单一疗法治疗中没有**相关严重不良事件。因此从目前的角度上看，针对新抗原的个性化mRNA肿瘤**在肿瘤治疗上的表现，非常值得期待。