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从沙利度胺到来那度胺

https://www.cphi.cn   2019-10-11 10:23 来源:药渡 作者:阿斌

来那度胺最早于2005年被FDA批准用于治疗骨髓增生异常综合征,随后2007年被FDA批准用于多发性骨髓瘤,到2013年,又被FDA批准用于套细胞淋巴瘤。 今年五月,来那度胺被FDA批准用于先前接受过治疗的滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤患者。

       新基的来那度胺在这几年一直雄踞全球最畅销药物前三甲,2018年年销售额达到96.85亿美金,预测2019年年销售额将超过100亿美金。 大家都知道来那度胺是新基的研发人员对沙利度胺进行结构优化(置入氨基、去掉羰基)而发现的。 但是很多人可能不知道具体是怎么一步步优化的。本文就来分享一下。

       早在1991年,洛克菲勒大学Gilla Kaplan博士的研究显示沙利度胺能抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的生成,而TNF-α在免疫反应和炎症反应中都起到核心作用。 新基在得知这项研究成果后,果断从洛克菲勒大学买下沙利度胺的新适应症专利。 因为沙利度胺是一个已知的化合物,新基只有它的新适应症专利,并没有化合物专利。 所以,新基的科研人员就马上开始对其进行结构改造以期提高对TNF-α的抑制活性。

       沙利度胺最初开发是作为一种“安全”(没有**和巴 比 妥类药物的成瘾性)的镇静剂。 沙利度胺作为谷氨酸的合成衍生物,由戊二酰亚胺环和邻苯二甲酰亚胺环组成。 在生理条件下,沙利度胺的邻苯二甲酰亚胺环和戊二酰亚胺环都会发生水解。 因此,有理由推测沙利度胺只是一个前药,真正发挥作用的是其水解产物。 初步的研究表明了邻苯二甲酰亚胺环的重要性。 于是,新基的研发人员就对沙利度胺右边的戊二酰亚胺环进行了结构改造。 他们认为对戊二酰亚胺环的水解产物1进行结构模拟和修饰能最大限度的保留其活性。 于是,新基的研发人员首先设计了化合物2,但遗憾的是该化合物基本没有TNF-α的抑制活性,接着研发人员尝试引入不同的取代基,发现引入苯环能得到活性相近的化合物3。 接着按照传统药化的思路,研发人员在苯环上引进了不同的取代基(给电子基,吸电子基,卤素,烷基,芳基等),发现引入给电子基能大大增强活性,得到活性提高15倍的化合物4,把酰胺置换成酯后得到活性提高5倍的化合物5。 为进一步提高活性,研发人员在左边邻苯二甲酰亚胺上引入不同的取代基(给电子基,吸电子基,卤素,烷基等),最后发现4-位引入氨基的化合物6活性达到0.45uM。

       为进一步提高活性,利用前期研究的结果,研发人员尝试直接在沙利度胺左边邻苯二甲酰亚胺的4-位引入氨基得到活性提高15000倍的泊马度胺。 另外,研发人员认为沙利度胺左边的邻苯二甲酰亚胺(有机合成中氨基的保护基)基团不稳定,所以他们用异吲哚啉酮取代(减少一个酰胺,稳定性提高)并在4-位引入氨基得到了鼎鼎大名的来那度胺。

       来那度胺的合成非常简单,总共5步反应。 Cbz保护的谷氨酰胺在羰基二咪唑的作用下进行分子内关环生成中间体7,钯碳催化氢化7得到化合物8。 2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯经过NBS溴代的自由基反应生成中间体9,化合物8和9发生亲核取代反应生成10,10再经过钯碳催化氢化生成目标产物来那度胺。

       来那度胺最早于2005年被FDA批准用于治疗骨髓增生异常综合征,随后2007年被FDA批准用于多发性骨髓瘤,到2013年,又被FDA批准用于套细胞淋巴瘤。 今年五月,来那度胺被FDA批准用于先前接受过治疗的滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤患者。 此外,新基正对来那度胺进行多种其他癌症的临床试验,包括霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血病和实体肿瘤,如胰 腺癌。 FDA对来那度胺加了黑框警告,黑框警告内容包括胚胎胎儿**,血液学**(包括显著的中性粒细胞减少和血小板减少症)和静脉和动脉血栓栓塞。

       虽然来那度胺有多条黑框警告,但不妨碍其销售额逐年增长。 来那度胺2016年年销售额为69.74亿美金,比去年增长20%,2017年年销售额是81.87亿美金,增长17%,到2018年年销售额达到96.85亿美金,增长18%,其销售增长的主要推动因素是治疗时间的延长和市场份额的增加。

       参考文献:

       1.Structural Modifications of Thalidomide Produce Analogs with Enhanced Tumor Necrosis Factor Inhibitory Activity. J. Med. Chem. 1996, 39, 3238-3240.

       2.Amino-substituted thalidomide analogs: potent inhibitors of TNF-α production. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, 9 1625-1630.

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