【新闻事件】: 2019年9月27日Enanta公布了其FXR激动剂EDP-305 在一个叫做ARGON-1的二期临床试验结果。这个试验招募132位有病理确认NASH患者或NASH指标转氨酶、脂肪肝偏高的糖尿病患者，比较两个剂量（1、2.5毫克）EDP-305 用药12周对转氨酶水平和脂肪肝的影响。高剂量组降低28 U/L，与安慰剂组15 U/L的区分勉强达到统计显著（p=0.049）、达到试验一级终点。 主要二级终点、脂肪肝下降高剂量组也显示疗效，45%患者降低至少30%、平均下降31%，安慰剂组下降12%。高剂量组也显著降低下游蛋白C4、FGF-19水平，显示FXR介导疗效。但高剂量组也有47%患者发生严重瘙痒，21%因此退组。ENTA今天股票下滑15%。
【药源解析】: EDP-305不仅比ICPT的首创药物奥贝胆酸活性高20倍，而且因为是个非胆酸类FXR受体激动剂号称选择性更好，所以业界期待这个临床能显示一定王者风范。结果不仅疗效勉强达到统计显著，而且与12周奥贝胆酸改善ALT疗效几乎一致。安全性也看不出太大优势，虽然LDL升高不如奥贝胆酸严重，但瘙痒这个最重要副作用比奥贝胆酸最高剂量长期用药（72周）数据还要差（23%）、退组率也高于奥贝胆酸三期临床用药18个月的9%。今天这个试验不仅看不出EDP-305优势，而且令整个FXR受体激动剂与瘙痒的关联更加牢固。EDP-305比奥贝胆酸晚了3年以上，如果不能能显示BIC冲劲则前景有限。虽然比其它两个FXR激动剂Tropifexor、Cilofexor疗效略好，但更可能是因为剂量选择差异、因为这两个药物的副作用也略低。
常言道男怕入错行、女怕嫁错郎，FXR虽然可能产生第一个NASH药物、但这个家族药物因一般疗效和较严重副作用更可能是个过渡性药物。瘙痒看来是个机理相关副作用，难以通过提高活性和选择性解决。ENTA还有一个活性更高的后续药物，但如果瘙痒不是来自脱靶副作用也难以扩大治疗窗口、除非能做到组织特异性递送。这也可能是ENTA准备继续投入EDP-305这个平庸药物马上开始2b 阶段临床的原因，尽管部分投资者质疑这个决策。NASH虽然也被认为是个严重疾病、将成为肝硬化和肝移植的主要诱因，但在没有严重症状之前患者难以承受影响生活质量的副作用、尤其是在没有显示缓解脂肪肝能降低肝硬化风险之前。这是常见大众病与致命专科病药物的关键区别，当然EDP-305更近期的任务是要显示能缓解纤维化。
ENTA和吉利德类似都是因为丙肝药物的成功和丙肝市场的消失继续肝病药物开发，而NASH是主要市场潜力最大的肝病。当然吉利德更财大气粗，在NASH的布局要全面、深入得多。现在NASH最有潜力的机理应该算甲状腺beta受体激动剂，两个主要产品resmetirom和VK2809都显示较强缓解脂肪肝疗效、而且副作用相对轻微。另一类比较接近上市的是PPAR激动剂，但这也是与FXR类似的核受体、疗效和安全性也都一般。Genfit刚刚将其领先药物Elafibranor三期临床的中期分析推迟到明年一季度。其它机理药物现在前景更模糊，难以短期内明朗化。NASH的市场潜力也难以准确估计，大众病药物因为患者众多所以现在支付部门异常小心。EDP-305虽然达到试验一级终点，但离从FXR中脱颖而出、代表FXR与其它机理竞争、代表NASH从支付大锅中分一杯羹还有漫长的路要走。
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