https://www.cphi.cn 2019-10-14 13:39 来源：美中药源 作者：路人丙
【新闻事件】：2019年9月10日Acadia宣布其5HT2A受体反向激动剂Nuplazid在一个失智人群躁狂的三期临床因疗效明显而提前终止。这个叫做HARMONY的试验计划招募356名包括阿尔茨海默症、帕金森氏症、路易体失智等患者，先使用三个月Nuplazid，然后应答患者（~80%）进入双盲阶段、比较Nuplazid与安慰剂对躁狂复发的影响。躁狂复发由躁狂住院、症状加重、疗效欠佳退组、需要使用其它躁狂药物组成的复合终点定义。受此消息影响Acadia今天股票上扬63%。
【药源解析】：Acadia在90年代用一个叫做R-SAT的筛选模型通过对130，000化合物库的筛选找到一个选择性的5羟色胺受体2A亚型反向激动剂活性的先导物，经过优化成为Nuplazid。这是Acadia唯一上市产品、已经批准用于帕金森患者躁狂控制。这个产品去年销售2.5亿美元、今天上半年销售1.5亿美元。失智躁狂和帕金森躁狂一样在Nuplazid之前没有批准上市药物，但是更大的市场。Acadia自己说美国有120万患者，但有研究显示美国就有200多万有躁狂症状的失智患者。失智躁狂对患者和家属都是极大负担，Nuplazid此前获得FDA突破性药物地位。
Nuplazid此前并未显示出平台药物潜力，已经批准上市的适应症帕金森躁狂数据也不是非常坚固、能够上市得益于这个适应症非常缺乏新药。Nuplazid获得这个标签做了三个三期临床试验，但只有第三个成功。这个成功的三期临床也疗效一般、而且显示了安全性隐患，91位使用Nuplazid的病人中有5人发生严重不良反应，其中一人死亡、因此伴有有黑框警告。去年CNN报道一个非盈利机构发现Nuplazid上市不到一年已有244位使用该药物患者死亡，引起不小争议。Nuplazid虽然没有其它**分裂药物的不自主运动副作用但增加头晕引起的摔倒事件，这对老年人来说是个严重副作用。
今年7月Nuplazid刚刚在一个叫做ENHANCE的**分裂三期临床失败，令人质疑其活性范围。但今天这个试验增加了Nuplazid这个产品和Acadia临床试验执行力的可信度。躁狂并不是一个容易治疗的症状、这也是这些症状没有专门批准药物的原因之一，所以这个三期临床能因疗效明显提前终止很不容易。过去FDA一般要求两个三期临床作为上市根据，但这个标准最近执行有点放松。这个试验通过用药筛选双盲部分人群的做法似乎不是很常见，这样一个阳性三期临床是否足以说服FDA和其专家组有待观察。今天Acadia并没有公布绝对收益、安全性也只是说没有新的副作用信号，是否收益大于风险可能需要专家组讨论。另外Acadia也不是以公开透明而闻名，曾发生过CEO不辞而别的事件。发表公告也有含糊其辞的历史，2016年宣布在一个AD躁狂试验达到终点、但没有说明试验终点做了改动。所以这个产品最终能否扩大标签还要等详细数据的公布。
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