自诺华制药于本世纪初推出全球首个蛋白激酶抑制剂类抗肿瘤药伊马替尼以来，已有三十余种蛋白激酶抑制剂在国内外上市，在极大改善肿瘤患者治疗状况的同时，也为开发商带来了丰厚的商业回报，多个蛋白激酶抑制剂均实现了重磅炸 弹级别的销售额。虽然近几年的开发热度有所降低，而且随着专利到期与竞品的增多，部分药物的市场规模有所萎缩，但国内仿制药的申报与市场开拓仍然如火如荼。本文即以FDA橙皮书与药智数据为基础，介绍2001年-2019年蛋白激酶抑制剂类抗肿瘤药物的原研专利核心专利布局与市场现状。

       2001年批准

       1.ImatinibMesylate，甲磺酸伊马替尼

       （1）药物基本信息

       原研方：诺华制药

       剂型与规格：胶囊剂（从美国撤市）；片剂，100mg、400mg

       FDA最早批准时间：2001年5月10日

       FDA批准的适应证：

       ◆处于慢性期的新确诊的成人与儿科费城染色体阳性的慢性髓性白血病()患者。

       ◆既往干扰素α治疗后失败且处于爆发危象、加速期或慢性期的Ph+CML患者

       ◆復發型或难治型的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）成年患者

       ◆联合化疗用于治疗新确诊的Ph+ALL儿科患者

       ◆携带有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的骨髓发育不良/骨髓增生疾病成年患者（MDS/MPD）

       ◆未携带有D816Vc-Kit突变或c-Kit突变状态不明的成年侵袭性系统性肥大细胞增多症患者

       ◆嗜酸性粒细胞增多症（HES）与/或慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL）

       ◆隆突性皮肤纤维肉瘤成年患者

       ◆Kit+胃肠道基质瘤（GIST）

       ◆GIST辅助治疗

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL93103566.X保护了包括伊马替尼在内的N-苯基-2-嘧啶胺类衍生物，已于2013年4月届满。

       ②晶型专利

       ZL98807303.X保护了β型甲磺酸伊马替尼，已于2018年7月届满。

       ③用途专利

       ZL01817895.2保护了伊马替尼在制备用于治疗胃肠基质瘤的药物中的用途，被宣告无效。

       （3）市场现状

       伊马替尼的全球销售额于2014年达峰值，为47.44亿美元，随后逐年下降，2015~2018年的历年全球销售额依次为44.16亿美元、37.37亿美元、28.80亿美元与21.55亿美元。

       2003年批准

       2.Gefitinib，吉非替尼

       （1）药物基本信息

       原研方：阿斯利康

       剂型与规格：片剂，250mg

       FDA最早批准时间：2003年5月5日

       FDA批准的适应证：携带有EGFR外显子19缺失或外显子21L858R取代突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL96193526.X保护了包括吉非替尼在内的喹唑啉类化合物，并已于2016年4月届满。

       ②晶型专利

       国家知识产权局专利审查协作江苏中心的陈昊发表的《抗肿瘤药物吉非替尼专利技术分析》（中国新药杂志,2015,24(12):1326-1333+1348.）一文指出，吉非替尼公开的多晶型中最早是由原研公司阿斯利康在国际专利WO2003072108中公开的吉非替尼Form1、Form2、Form3和Form5四种晶型，其中，Form1是纯的结晶形式，其余均为溶剂合物。该国际专利的中国同族专利ZL03809162.3仅保护了吉非替尼的DMSO溶剂合物，而其分案申请ZL200710182397.0则仅保护了吉非替尼三水合物。

       ③制剂产品专利

       阿斯利康申请的ZL03804616.4保护了含有吉非替尼的组合物。

       （3）市场现状

       吉非替尼的全球销售额于2013年达峰值，为5.45亿美元，随后逐年下降，2017年开始有所反弹。2014~2018年的历年全球销售额依次为5.34亿美元、4.57亿美元、4.53亿美元、4.83亿美元与5.40亿美元，2018年销售额已经超过2013年的峰值。

       2004年批准

       3.ErlotinibHydrochloride，盐酸厄洛替尼

       （1）药物基本信息

       原研方：罗氏

       剂型与规格：片剂，25mg、100mg与150mg

       FDA最早批准时间：2004年11月8日

       FDA批准的适应证

       ◆携带有EGFR外显子19缺失或外显子21L858R取代突变，而且正在接受1或治疗或既往治疗后病情进展而正在使用2线或更高线治疗的转移性非小细胞肺癌患者。

       ◆联合吉西他滨用于局部晚期、不可手术切除的或转移性胰 腺癌的一线治疗

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL96102992.7保护了包括厄洛替尼在内的喹唑啉类化合物，已于2016年3月届满。

       ②晶型专利

       收载于FDA橙皮书中的US6900221的中国同族专利ZL00817848.8保护了特定XRD特征的B型盐酸厄洛替尼，其有效期截至2020年11月。

       （3）市场现状

       厄洛替尼的全球销售额于2011年达期峰值，为12.84亿美元，随后整体上逐年下降，2014~2018年的历年全球销售额依次为11.73亿美元、10.49亿美元、9.62亿美元、8.02亿美元与5.59亿美元。

       2005年批准

       4.Sorafenibtosylate，甲苯磺酸索拉非尼

       （1）药物基本信息

       原研方：拜耳

       剂型与规格：片剂，200mg

       FDA最早批准时间：2005年12月20日

       FDA批准的适应证

       ◆晚期肾细胞癌

       ◆放射碘难治疗的局部晚期或转移性、进展性的分化型甲状腺癌

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL00802685.8保护了包括索拉非尼在内的二苯脲类raf激酶抑制剂，有效期截至2020年1月。

       ②晶型专利

       收载于FDA橙皮书中的US8877933的中国同族专利ZL200580040775.0保护了甲苯磺酸索拉非尼的多晶型物，有效期截至2025年9月。

       ③制剂产品专利

       收载于FDA橙皮书中的US9737488的中国同族专利ZL200680007187.1保护了含有甲苯磺酸索拉非尼的片剂组合物，有效期截至2026年2月。

       （3）市场现状

       索拉非尼的全球销售额于2011年达峰值，随后逐年下降。2014~2018年的历年全球销售额依次为6.03亿美元、5.82亿美元、5.48亿美元、5.22亿美元与5.19亿美元。

       2006年批准

       5.Sunitinibmalate，苹果酸舒尼替尼

       （1）药物基本信息

       原研方：辉瑞

       剂型与规格：胶囊，12.5mg、25mg、37.5mg、50mg

       FDA最早批准时间：2006年1月26日

       FDA批准的适应证：

       ◆既往甲磺酸伊马替尼治疗失败或对其不耐受的胃肠道基质瘤（GIST）

       ◆晚期肾细胞癌（RCC）

       ◆肾切除术后易復發的成年RCC患者的辅助治疗

       ◆晚期胰 腺神经内分泌瘤（pNET）

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL01807269.0保护了包括舒尼替尼及其苹果酸盐在内的吡咯取代的2-二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂，有效期截至2021年2月。

       ②晶型专利

       ZL02815892.X及其分案申请ZL200510128624.2保护了具有特定XRD特征的苹果酸舒尼替尼（未明确Z/E型）晶型，有效期截至2022年8月。

       （3）市场现状

       舒尼替尼的全球销售额于2011年达峰值，为11.15亿美元，随后虽有下降，但下降幅度不大。2014~2018年的历年全球销售额依次为10.82亿美元、10.24亿美元、10.08亿美元、9.66亿美元与9.76亿美元。

       6.Dasatinibmonohydrate，达沙替尼一水合物

       （1）药物基本信息

       原研方：百时美施贵宝

       剂型与规格：片剂，20mg、50mg、70mg、80mg、100mg、140mg

       FDA最早批准时间：2006年6月28日

       FDA批准的适应证：

       ◆新确诊的处于慢性期的费城染色体阳性（pH+）慢性髓性白血病（CML）

       ◆对包括伊马替尼在内的既往治疗耐药或不耐受的慢性、加速性或髓性或淋巴性爆发期Ph+CML

       ◆费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       百时美施贵宝公司所申请的第CN00806206.4号中国专利是为达沙替尼在中国申请的原始化合物专利，该专利已被驳回，但申请人又于2008年又递交了分案申请（第CN200810181794.0号专利），后者尚在实质审查阶段，若获得授权，则将于2020年4月11日失效。因此，达沙替尼化合物在中国暂无专利保护。

       ②晶型专利

       FDA橙皮书中收录的US7491725的中国同族专利ZL200580011916.6保护了特定XRD特征的达沙替尼一水合物晶型，有效期截至2025年2月。

       （3）市场现状

       2014~2018年，达沙替尼一水合物的历年全球销售额依次为14.78亿美元、16.59亿美元、18.22亿美元、20.13亿美元、21.45亿美元。

       2007年批准

       7.Lapatinibditosylatemonohydrate，甲苯磺酸拉帕替尼

       （1）药物基本信息

       原研方：葛兰素史克（后转给诺华）

       剂型与规格：片剂，250mg

       FDA最早批准时间：2007年3月13日

       FDA批准的适应证：

       ◆联合卡培他滨用于治疗肿瘤过度表达HER2而且既往接受过蒽醌类、紫杉烷类与曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌患者

       ◆联合来曲唑用于治疗肿瘤过度表达HER而且适用激素疗法的HR阳性的绝经期后转移性乳腺癌患者

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL99803887.3保护了包括拉帕替尼在内的二环杂芳族化合物，有效期截至2019年1月。

       ZL01812051.2保护了包括拉帕替尼在内的喹唑啉类化合物的二甲苯磺酸盐的无水物与水合物，并在从属权利要求中保护了特定晶型，有效期截至2021年6月。

       ②晶型专利

       见①。

       ③制剂产品专利

       收载于FDA橙皮书中的US8821927的中国同族专利ZL200680021941.7保护了甲苯磺酸拉帕替尼一水合物的素片组合物，有效期截至2026年4月。

       （3）市场现状

       拉帕替尼的全球销售额于2012年达峰值，为3.41亿美元，随后逐年下降，2017年开始有小幅反弹。2014~2018年的历年全球销售额依次为2.62亿美元、1.94亿美元、1.63亿美元、1.71亿美元与1.81亿美元。

       8.Nilotinibhydrochloridemonohydrate，盐酸尼洛替尼一水合物

       （1）药物基本信息

       原研方：诺华公司

       剂型与规格：胶囊，50mg、150mg、200mg

       FDA最早批准时间：2007年10月29日

       FDA批准的适应证：

       ◆患有慢性期的费城染色体阳性的慢性髓性白血病的成年与年龄≥1岁的儿科患者

       ◆对包括伊马替尼在内的既往治疗耐药或不耐受的慢性期与加速期的费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病成年患者

       ◆患有对既往酪氨酸激酶抑制剂类治疗耐药或不耐受的慢性其费城染色体阳性的慢性髓性白血病的年龄≥1岁的儿科患者

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL03818728.0保护了包括尼洛替尼在内的酪氨酸激酶抑制剂，有效期截至2023年7月。

       收载于FDA橙皮书中的US8163904的中国同族专利ZL200680026444.6保护了盐酸尼洛替尼一水合物，说明书中对A、B、C三种结晶形式予以了描述说明。该专利将于2026年7月17日失效。

       ②晶型专利

       见①。

       ③用途专利

       收载于FDA橙皮书中的US9061029的中国同族专利ZL201080051819.0保护了盐酸厄洛替尼一水合物在制备治疗慢性粒细胞白血病的药物中的用途。

       （3）市场现状

       2014~2018年，尼洛替尼的历年全球销售额依次为13.79亿美元、13.88亿美元、14.22亿美元、15.07亿美元与14.42亿美元。

       2009年批准

       9.Pazopanibhydrochloride，盐酸培唑帕尼

       （1）药物基本信息

       原研方：葛兰素史克（已转给诺华）

       剂型与规格：片剂，200mg、400mg

       FDA最早批准时间：2009年10月19日

       FDA批准的适应证：

       ◆晚期肾细胞癌

       ◆既往接受过一种化疗治疗的晚期软组织瘤

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL01822750.3保护了包括培唑帕尼在内的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，该专利有效期截至2021年12月。

       ②晶型专利

       培唑帕尼药用其盐酸盐，然而国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心医药部的洪梦实等人于2016年发表于《中国发明与专利》中的《帕唑帕尼的全球发明专利分析》一文指出，原研企业在培唑帕尼的早期研发和后期的专利布局均未涉及化合物药用盐及晶型这一重要的专利申请保护类型。

       （3）市场现状

       培唑帕尼的全球销售额于2014年达其峰值，为7.32亿美元，经历两年的下降之后，2017年开始有所反弹。2014~2018年的全球历年销售额依次为7.32亿美元、7.29亿美元、6.39亿美元、7.12亿美元与7.27亿美元。

       2011年批准

       10.Vandetanib

       （1）药物基本信息

       原研方：阿斯利康（已转给健赞）

       剂型与规格：片剂，100mg、300mg

       FDA最早批准时间：2011年4月6日

       FDA批准的适应证：呈不可手术切除性的局部晚期或转移性的症状性或进展性甲状腺髓样瘤

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL00815310.8保护了包括Vandetanib在内的喹唑啉类VEGF抑制剂，有效期截至2020年10月。

       ②制剂产品专利

       FDA橙皮书中收载的US8067427的中国同族专利ZL200580016244.8保护了包含Vandetanib的药物组合物，有效期截至2025年5月。

       （3）市场现状

       2014~2018年，Vandetanib的历年全球销售额依次为2.12亿美元、2.38亿美元、2.59亿美元、2.79亿美元与3.11亿美元。

       11.vemurafenib

       （1）药物基本信息

       原研方：罗氏

       剂型与规格：片剂，240mg

       FDA最早批准时间：2011年8月17日

       FDA批准的适应证：

       ◆携带有BRAFV600E突变的不可手术切除的或转移性黑色素瘤

       ◆携带有BRAFV600E突变的脂质肉芽肿病

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL201110084299.X作为CN200680030326.2的分案申请，保护了包括vemurafenib在内的作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物。

       ③制备方法专利

       收载于FDA橙皮书中的US8741920的中国同族专利ZL201080044595.0及其分案申请保护了vemurafenib的制备方法，其有效期截至2030年7月。

       （3）市场现状

       Vemurafenib的全球销售额于2013年达峰值，为3.40亿美元，随后逐年下降。2014~2018年的历年全球销售额依次为3.06亿美元、2.10亿美元、2.03亿美元、1.83亿美元与1.80亿美元。

       12.Crizotinib，克唑替尼

       （1）药物基本信息

       原研方：辉瑞

       剂型与规格：胶囊，200mg、250mg

       FDA最早批准时间：2011年8月26日

       FDA批准的适应证：ALK-阳性或ROS1-阳性的非小细胞肺癌

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL201310167961.7保护了包括克唑替尼消旋体在内的氨基杂芳基化合物，有效期截至2024年2月。该专利是CN200480010633.5的分案申请，后者已被驳回。

       ZL200580028818.3保护了包括克唑替尼在内的对映异构体纯的氨基杂芳基化合物，其有效期截至2025年8月。

       ②晶型专利

       FDA说明书中收录的US8217057的中国同族专利ZL200680045883.1保护了特定XRD特征的克唑替尼晶型，有效期截至2026年11月。

       （3）市场现状

       2014~2018年，克唑替尼的历年全球销售额依次为3.14亿美元、4.15亿美元、5.20亿美元、5.51亿美元与4.93亿美元。

       13.Ruxolitinibphosphate

       （1）药物基本信息

       原研方：Incyte

       剂型与规格：片剂，5mg、10mg、15mg、20mg、25mg

       FDA最早批准时间：2011年11月26日

       FDA批准的适应证

       ◆骨髓纤维化成年患者，包括原发性骨髓纤维化、直性红细胞增多症后骨髓纤维、原发性血小板增多症后骨髓纤维化

       ◆采用羟基脲治疗后效果欠佳或对其不耐受的真性红细胞增多症

       ◆急性移植物抗宿主疾病的成年与年龄≥12岁的儿科患者

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利与晶型专利

       ZL201310058988.2作为CN200680052750.7的分案申请保护了Ruxolitinib或其可药用盐，有效期截至2026年12月。

       ZL200880102903.3与其分案ZL201310367212.9保护了Ruxolitinib磷酸盐，并在说明书中对其晶型特征进行了描述，有效期截至2028年6月。

       ②制剂产品专利

       ZL201310058991.4作为CN200680052750.7的分案申请保护了含有Ruxolitinib或其可药用盐的组合物，有效期截至2026年12月。

       ③用途专利

       ZL201310059187.8作为CN200680052750.7的分案申请保护了Ruxolitinib或其可药用盐在制备用于治疗相关疾病的药物中的用途，有效期截至2026年12月。

       （3）市场现状

       2014~2018年，Ruxolitinib的历年全球销售额依次为2.35亿美元、3.87亿美元、6.48亿美元、8.79亿美元与11.97亿美元。

       2012年批准

       14.Axitinib，阿昔替尼

       （1）药物基本信息

       原研方：辉瑞

       剂型与规格：片剂，1mg、5mg

       FDA最早批准时间：2012年1月27日

       FDA批准的适应证：晚期肾细胞癌

       （2）原研核心专利

       ①化合物专利

       CN00809821.2保护了包括阿昔替尼在内的吲唑类蛋白激酶抑制剂，该专利有效期截至2020年6月。

       ②晶型专利

       FDA橙皮书中收录的US8791140的中国同族专利CN200880016453.6的分案申请已获授权（ZL201310662484.1），保护了特定XRD特征的阿昔替尼晶型，其有效期截至2028年3月。

       ③用途专利

       FDA橙皮书中收录的US7141581保护了采用包括阿昔替尼在内的化合物治疗哺乳动物过度增殖性疾病的方法，但该专利未进入中国。

       （3）市场现状

       2014~2018年阿昔替尼的历年销售额依次为3.82亿美元、4.19亿美元、3.90亿美元、3.11亿美元与2.76亿美元，自2015年以后呈逐年下降的趋势。

       15.Bosutinibmonohydrate，博舒替尼一水合物

       （1）药物基本信息

       原研方：辉瑞

       剂型与规格：片剂，100mg、400mg与500mg

       FDA最早批准时间：2012年9月4日

       FDA批准的适应证：慢性髓性白血病

       （2）原研核心专利情况

       ①化合物专利

       ZL01807202.X保护了包括博舒替尼在内的氰基喹啉衍生物，但该专利因为未缴纳年费而提前失效。

       ②水合物晶型专利

       CN200680031171.4要求保护博舒替尼一水合物晶型，但该申请已被撤回。

       （3）市场现状

       2014~2018年，博舒替尼历年的全球销售额依次为0.71亿、1.12亿、1.65亿、2.23亿与2.92亿美元。

       16.Regorafenib瑞戈非尼

       （1）药物基本信息

       原研方：拜耳

       剂型与规格：片剂，40mg

       FDA最早批准时间：2012年9月27日

       FDA批准的适应证：

       ◆既往接受过以氟嘧啶、奥沙利铁与伊立替康为基础的化疗与抗VEGF治疗（若为RAS野生型，还需要既往接受过抗EGFT治疗）的转移性结直肠癌

       ◆既往接受过伊马替尼与舒尼替尼治疗的局部晚期、不可手术切除的或转移性胃肠道基质瘤

       ◆既往接受过索拉菲尼治疗的肝细胞癌患者

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利与晶型专利

       ZL200480021091.1保护了瑞戈非尼化合物，有效期截至2024年7月。

       瑞戈非药用其水合物。

       FDA橙皮书中收载的US9957232的中国同族专利ZL200780037680.2主权项保护了瑞戈非尼一水合物，而权利要求2则保护了瑞戈非尼一水合物的晶型。

       ②制备方法专利

       FDA橙皮书中收载的US9458107的中国同族专利ZL201180019150.1保护了制备瑞戈非尼一水合物的方法，其有效期截至2031年4月。

       （3）市场现状

       2014~2018年，瑞戈非尼的历年全球销售额依次为1.35亿美元、1.56亿美元、1.49亿美元、1.67亿美元与1.88亿美元。

       17.CabozantinibS-malate，卡博替尼S-苹果酸盐

       （1）药物基本信息

       原研方：Exelixis

       剂型与规格：胶囊，20mg、80mg；片剂，20mg、40mg与60mg

       FDA最早批准时间：2012年11月29日

       FDA批准的适应证：甲状腺髓样癌、肝细胞癌、肾细胞癌

       （2）原研核心专利

       ①化合物专利：

       FDA橙皮书中收录的US7579473保护了卡博替尼化合物，但该专利未进入中国。

       ②晶型专利

       FDA橙皮书中收录的US8877776保护了特定XRD特征的卡博替尼L-苹果酸盐，但该专利中国同族专利申请CN201080012656.5尚在实质审查中，其主权项要求保护卡博替尼L-苹果酸盐，在从属权利要求中对晶型特征予以了限定。

       （3）市场现状

       卡博替尼L-苹果酸盐2014~2018年的历年全球销售额依次为0.004亿美元、0.02亿美元、1.10亿美元、3.89亿美元与7.51亿美元。