自诺华制药于本世纪初推出全球首个蛋白激酶抑制剂类抗肿瘤药伊马替尼以来，已有三十余种蛋白激酶抑制剂在国内外上市，在极大改善肿瘤患者治疗状况的同时，也为开发商带来了丰厚的商业回报，多个蛋白激酶抑制剂均实现了重磅炸 弹级别的销售额。虽然近几年的开发热度有所降低，而且随着专利到期与竞品的增多，部分药物的市场规模有所萎缩，但国内仿制药的申报与市场开拓仍然如火如荼。本文即以FDA橙皮书为与药智数据为基础，介绍了蛋白激酶抑制剂类抗肿瘤药物的原研专利核心专利布局与市场现状。

       2013年批准

       1.DabrafenibMesylate

       （1）药物基本信息

       原研方：葛兰素（已转给诺华）

       剂型与规格：胶囊，50mg、75mg

       FDA最早批准时间：2013年5月29日

       FDA批准的适应证：

       ◆单独给药用于治疗BRAFV600E突变阳性的不可手术切除的或转移性黑色素瘤；

       ◆联合trametinib用于治疗BRAFV600E或V600K突变阳性的不可手术切除的或转移性黑色素瘤；

       ◆联合trametinib用于BRAFV600E或V600K突变阳性的黑色素瘤的辅助治疗；

       ◆联合trametinib用于治疗BRAFV600E突变阳性的转移性非小细胞肺癌；

       ◆联合trametinib用于治疗BRAFV600E突变阳性的局部晚期或转移性的未分化的甲状腺癌。

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL200980126781.6保护了包括Dabrafenib在内的苯磺酰胺噻唑和噁唑化合物，特别的，该专利还保护了DabrafenibMesylate，其有效期截至2029年5月。该专利实施例58得到的DabrafenibMesylate为晶体形式。

       （3）市场现状

       2014~2018年，DabrafenibMesylate历年的全球销售额依次为2.35亿美元、3.64亿美元、4.52亿美元、5.56亿美元与7.24亿美元。

       2.TrametinibDimethylSulfoxide

       （1）药物基本信息

       原研方：葛兰素（已转给诺华）

       剂型与规格：片剂，0.5mg、1mg（已从美国撤市）、2mg

       FDA最早批准时间：2013年5月29日

       FDA批准的适应证：

       ◆单独给药或联合dabrafenib用于治疗携带有BRAFV600E或V600K突变的不可手术切除的或转移性黑色素瘤；

       ◆联合dabrafenib用于治疗带有BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利与用途专利

       ZL201010249765.0保护了包括Trametinib在内的吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物，有效期截至2025年6月。其原案申请专利ZL200580026666.3则保护了Trametinib在制备抗肿瘤药物中的用途。

       ZL201010249765.0还在说明书中披露了Trametinib二甲亚砜溶剂合物。

       ②制剂产品专利

       收载于FDA橙皮书中的US9155706与US9271941的中国同族专利ZL201180066851.0保护了含有Trametinib二甲亚砜溶剂合物的片剂组合物，有效期截至2031年11月。

       （3）市场现状

       2014~2018年，Trametinib的历年全球销售额依次为1.21亿美元、2.03亿美元、2.70亿美元、4.28亿美元与6.11亿美元。

       3.Afatinibdimaleate，二马来酸阿法替尼

       （1）药物基本信息

       原研方：勃林格殷格翰

       FDA最早批准时间：2013年7月12日

       剂型与规格：片剂，20mg、30mg与40mg

       FDA批准的适应证：EGFR阳性转移性非小细胞肺癌

       （2）原研核心核心专利情况

       ①化合物专利：

       ZL01820866.5保护了包括阿法替尼在内的喹唑啉衍生物，其有效期截至2021年12月。

       ②晶型专利

       收载于FDA橙皮书中的US8426586保护了特定XRD特征的马来酸阿法替尼的晶型，但其中国同族专利（CN2004800030555.5）未对马来酸阿法替尼晶型提出保护要求。

       ③产品专利

       收载于FDA橙皮书中的US10004743保护了含水量低于0.17%的阿法替尼或其可药用盐的药物制剂，但该专利未进入中国。

       同样收载于FDA橙皮书中的US8545884的中国同族专利ZL200980121080.3保护了特定粒度分布的阿法替尼的固体制剂，该专利有效期截至2029年6月。

       ④制备方法专利

       ZL2004800030555.5保护了包括阿法替尼在内的氨基巴豆基化合物的制备方法。需要指出的是，该专利在其申请文本中对二马来酸阿法替尼提出了权利要求，但未获授权。该专利的分案申请被驳回。

       ⑤用途专利

       收载于FDA橙皮书中的US9539258保护了阿法替尼或其可药用盐用于鳞状转移性非小细胞肺癌二线治疗的用途，但该专利未进入中国。

       （3）市场情况

       2014~2018年马来酸阿法替尼的历年全球销售额依次为11.46亿、23.60亿、34.64亿、40.49亿与41.25亿美元。

       4.Ibrutinib，伊布替尼

       （1）药物基本信息

       原研方：PHARMACYCLICSINC

       剂型与规格：胶囊，70mg、140mg；片剂，140mg、280mg、420mg、560mg

       FDA最早批准时间：2013年11月13日

       FDA批准的适应证：

       ◆既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤成年患者

       ◆慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤成年患者

       ◆携带有17p缺失的CLL/SLL成年患者

       ◆华氏巨球蛋白血症成年患者

       ◆需要全身治疗而且既往至少接受过一种抗CD20类治疗的边缘区域淋巴瘤（MZL）成年患者

       ◆一线或更多线治疗失败的慢性移植物抗宿主疾病成年患者

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL200680056438.5保护了包括伊布替尼在内的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，有效期截至2026年12月。

       ②晶型专利

       FDA橙皮书中收载的US10106548保护了伊布替尼晶型，其中国同族专利CN201380041392.X也对晶型提出了权利要求，但尚处于实质审查阶段，若获授权，则期有效期截至2033年6月。

       （3）市场现状

       2014~2018年，伊布替尼的历年全球销售额依次为4.71亿美元、11.65亿美元、21.46亿美元、31.45亿美元与44.45亿美元。

       2014年批准

       5.Ceritinib，塞瑞替尼

       （1）药物基本信息

       原研方：诺华

       剂型与规格：胶囊，150mg（已停止上市）；片剂，150mg

       FDA最早批准时间：2014年4月29日

       FDA批准的适应证：ALK-阳性非小细胞肺癌

       （2）原研核心专利

       ①化合物专利

       CN200780051064.2要求保护包括塞瑞替尼在内的蛋白激酶抑制剂，但已被驳回。仅有一件分案申请尚处于有效的审查阶段，但未要求保护塞瑞替尼。

       （3）市场现状

       2014~2018年，塞瑞替尼的历年全球销售额依次为0.30亿美元、0.64亿美元、0.81亿美元、0.80亿美元与0.67亿美元。

       2015年批准

       6.Palbociclib，哌柏西利

       （1）药物基本信息

       原研方：辉瑞

       剂型与规格：胶囊，75mg、100mg、125mg

       FDA最早批准时间：2015年2月3日

       FDA批准的适应证：

       ◆联合芳香酶抑制剂作为初始内分泌疗法用于治疗HR-阳性、HER2-阴性的晚期或转移性乳腺癌

       ◆联合氟维司群用于治疗既往采用内分泌疗法后病情进展的HR-阳性、HER2-阴性的晚期或转移性乳腺癌

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       FDA的OrangeBook中收录两件与palbociclib相关的物质专利，即US7208489与US6936612，后者是前者的延续申请（continuationapplication）。中国专利CN03802556.6是该两件美国专利在中国共有的同族专利，该中国专利已获授权，其授权/公告文件的权利要求1、2均以化学名的形式覆盖了palbociclib，该专利将于2023年1月9日失效。虽然该专利随后申请了两件分案，CN201010255766.6与CN201110115074.6，均已获授权，分别保护了palbociclib的类似物（马库什权利要求），此两件分案将与原案同时失效。

       ②晶型专利

       虽然FDA的OrangeBook中未收录与palbociclib相关的晶型专利，但本品在EMA的审评文件指出“palbociclib具有多晶现象，其游离碱的无水物结晶A型在生产与储存条件的温度范围内具有更高的热力学稳定性，故而被选中进行开发与商业化”。辉瑞公司申请的中国专利CN201480009556.5说明书中披露了A、B两种晶型的palbociclib游离碱无水物，但仅对其中的A型提出了保护要求。该专利尚在实质审查阶段，若授权，将于2034年3月7日失效。

       （3）市场现状

       2015~2018年，本品的历年全球销售额依次为：7.27亿美元、20.98亿美元、34.26亿美元与43.75亿美元。

       7.LenvatinibMesylate，甲磺酸仑伐替尼

       （1）药物基本信息

       原研方：卫材

       剂型与规格：胶囊，4mg、10mg

       FDA最早批准时间：2015年2月13日

       FDA批准的适应证：

       ◆局部晚期或转移性、进展性、放射碘难治的分化型甲状腺癌

       ◆联合依维莫司用于治疗既往接受过一种抗血管生成疗法治疗的晚期肾细胞癌患者

       （2）原研方核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL01819710.8保护了包括仑伐替尼在内的含氮芳环化合物，有效期截至2021年10月。

       ②晶型专利

       收载于FDA橙皮书的US7612208的中国同族专利ZL200480036184.1保护了仑伐替尼多种酸加成盐的结晶，其分案申请ZL200810145601.6与ZL200810145600.1均保护了特定XRD特征的甲磺酸仑伐替尼晶型，有效期截至2024年12月。

       ③其他专利

       收载于FDA橙皮书中的US10259791保护了特定杂质限度限定的甲磺酸仑伐替尼，但其中国同族专利申请CN201580042365.3尚处于实质审查阶段。

       （3）市场现状

       2015~2018年，仑伐替尼的全球历年销售额依次为0.11亿美元、0.40亿美元、0.92亿美元与1.97亿美元。

       8.Cobimetinibfumarate

       （1）药物基本信息

       原研方：EXELIXIS（美国地区权益转让给基因泰克）

       剂型与规格：片剂，20mg

       FDA最早批准时间：2015年11月10日

       FDA批准的适应证：联合vemurafenib用于治疗携带有BRAFV600E或V600K突变的不可手术摘除的或转移性黑色素瘤。

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL200680044947.6保护了包括Cobimetinib在内的吖啶类化合物或其可药用盐，有效期截至2026年10月。

       ②晶型专利

       FDA的橙皮书中未收载本品晶型专利。

       EXELIXIS申请的CN201680039354.4要求保护Cobimetinib富马酸盐的晶型，尚处于实质审查阶段，若授权，有效期截至2036年6月。

       （3）市场现状

       2015~2018年，Cobimetinib的历年全球销售额依次为0.02亿美元、0.45亿美元、0.72亿美元与0.74亿美元。

       9.OsimertinibMesylate，甲磺酸奥希替尼

       （1）药物基本信息

       原研方：阿斯利康

       剂型与规格：片剂，40mg、80mg

       FDA最早批准时间：2015年11月13日

       FDA批准的适应证：

       ◆携带有EGFR外显子19缺失或外显子21L858R突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗

       ◆接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗时或之后病情进展的转移性EGFRT790M突变阳性的非小细胞肺癌

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利与晶型专利

       ZL201280033773.9保护了奥希替尼及其甲磺酸盐，并在说明书中描述了晶型特征，该专利有效期截至2032年7月。

       ②制剂产品专利

       收载于FDA橙皮书中的US10183020保护了含有奥希替尼或其药学上可接受的盐的组合物，其中国同族专利申请CN201580003266.4尚处于实质审查阶段，若授权，有效期将截至2035年1月。

       （3）市场现状

       2015~2018年，奥希替尼的历年全球销售额依次为0.10亿美元、3.61亿美元、7.56亿美元与15.49亿美元。

       10.Alectinibhydrochloride，盐酸阿来替尼

       （1）药物基本信息

       原研方：罗氏制药

       FDA最早批准时间：2015年12月11日

       剂型与规格：胶囊剂，150mg

       FDA批准的适应证：ALK-阳性非小细胞肺癌。

       （2）原研核心专利

       ①化合物专利

       ZL201080025574.4保护了包括阿来替尼在内的四环化合物或其可药用盐，该专利有效期截至2030年6月。

       ②晶型专利

       FDA的橙皮书中未收录盐酸阿来替尼的晶型专利。

       罗氏制药的子公司中外制药株式会社申请的CN201580020748.0要求保护特定XRD特征的盐酸阿来替尼，该专利申请尚处于实质审查阶段，若授权，有效期截至2035年4月。

       ③产品专利

       收载于FDA橙皮书中的US9365514的中国同族专利ZL201180040147.8保护了含有阿来替尼或其可药用盐的组合物，该专利有效期截至2031年8月。

       （3）市场情况

       2015~2018年盐酸阿来替尼的历年全球销售额依次为0.62亿美元、1.88亿美元、3.47亿美元与5.83亿美元。

       2017年批准

       11.NeratinibMaleate

       （1）药物基本信息

       原研方：Puma

       剂型与规格：片剂，40mg

       FDA最早批准时间：2017年7月17日

       FDA批准的适应证：早期HER2-过度表达/富集的乳腺癌的延期辅助治疗，需要随后接受含有曲妥珠单抗的辅助治疗。

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       US7399865保护了包括Neratinib在内的氰基喹啉类化合物，并在实施例中披露了neratinib的马来酸盐，但该专利未进入中国。

       ②制剂产品专利

       FDA橙皮书中收载的US8518446与US8790708的中国同族专利ZL201080060546.6保护了含有neratinib马来酸盐的片剂组合物，有效期截至2030年11月。

       12.Abemaciclib

       （1）药物基本信息

       原研方：礼来制药

       剂型与规格：片剂，50mg、100mg、150mg、200mg

       FDA最早批准时间：2017年9月28日

       FDA批准的适应证：

       ◆联合芳香酶抑制剂作为初始的内分泌疗法用于治疗绝经期后的HR-阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者

       ◆联合氟维司群用于治疗内分泌治疗后病情进展的HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌

       ◆单独给药用于治疗既往采用内分泌疗法与化疗治疗转移性疾病的HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利与晶型专利

       ZL200980151778.X保护了包括Abemaciclib在内的蛋白激酶抑制剂，有效期截至2029年12月，并在权利要求15保护了Abemaciclib的晶型。

       （3）市场现状

       2017年与2018年，Abemaciclib的全球销售额依次为0.12亿美元与2.18亿美元。

       13.Ribociclibsuccinate

       （1）药物基本信息

       原研方：诺华

       剂型与规格：胶囊，200mg

       FDA最早批准时间：2017年3月23日

       FDA批准的适应证：联合芳香酶抑制剂作为初始内分泌疗法用于治疗绝经期后的HR-阳性、HER2-阴性晚期或转移性乳腺癌

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利：

       诺华公司申请且已获授权的中国专利ZL200980141314.0在其授权公告文件的权利要求1即以化学名的形式单独覆盖了ribociclib及其可药用盐，有效期截至2029年8月失效。

       ②晶型专利

       收载于FDA橙皮书的US9193732保护了ribociclib马来酸晶型，其中国同族专利CN201180054108.3于其公开文件的权利要求1要求保护ribociclib的琥珀酸盐，但该专利已被视为撤回。该专利共有两件分案申请，CN201510746374.2与CN201510746385.0，均处于实质审查阶段，并均在权利要求1中覆盖了ribociclib的琥珀酸盐，若获授权，将于2031年11月8日失效。

       （3）市场现状

       2018年本品的全球销售额为2.13亿美元。

       2018年批准

       14.Dacomitinibmonohydrate

       （1）药物基本信息

       原研方：辉瑞

       剂型与规格：片剂，15mg、30mg、45mg

       FDA最早批准时间：2018年9月27日

       FDA批准的适应证：携带有EGFR外显子19缺失或外显子21L858R取代突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗。

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL200580014517.5保护了包括dacomitinib在内的4-苯胺基-喹唑啉-6-基-酰胺类化合物，有效期截至2025年4月。

       ②晶型专利

       FDA的橙皮书中未收录dacomitinibmonohydrate的晶型专利信息，自主的专利检索也未检出原研方或其相关方申请的dacomitinibmonohydrate晶型专利。

       IP.comJournal8(12B),12,No.IPCOM000177061D披露了dacomitinibmonohydrate的晶型特征。

       15.Binimetinib

       （1）药物基本信息

       原研方：ArrayBiopharma

       剂型与规格：片剂，15mg

       FDA最早批准时间：2018年6月27日

       FDA批准的适应证：联合Encorafenib用于治疗携带有BRAFV600E或V600K突变的不可手术切除的或转移性黑色素瘤

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL03810754.6保护了Binimetinib，有效期截至2023年。

       ②制剂产品专利

       收载于FDA橙皮书中的US9562016的中国同族专利保护了含有结晶Binimetinib的组合物，有效期截至2033年10月。该中国同族专利同时保护了Binimetinib的制备方法。

       16.Encorafenib

       （1）药物基本信息

       原研方：ArrayBiopharma

       剂型与规格：胶囊剂，50mg、75mg

       FDA最早批准时间：2018年6月27日

       FDA批准的适应证：联合binimetinib用于治疗携带有BRAFV600E或V600K突变的不可手术切除的或转移性黑色素瘤

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL201080038197.8保护了包括Encorafenib在内的蛋白激酶抑制剂类化合物，有效期截至2030年8月。

       ②制剂产品专利

       收载于FDA橙皮书中的US9387208保护了含有Encorafenib的固体制剂，但其中国同族专利CN201280056985.9被视为撤回，中国同族专利的分案申请CN201610104236.9尚处于实质审查阶段，主权项同样要求保护含有Encorafenib的固体制剂，若授权，有效期截至2032年11月。

       17.Lorlatinib

       （1）药物基本信息

       原研方：辉瑞

       剂型与规格：片剂，25mg、100mg

       FDA最早批准时间：2018年11月2日

       FDA批准的适应证：

       ◆既往接受过克唑替尼与至少一种其他ALK抑制剂治疗转移性疾病但病情进展的ALK-阳性的转移性非小细胞肺癌

       ◆既往接受过阿来替尼治疗转移性疾病但病情进展的ALK-阳性的转移性非小细胞肺癌

       ◆既往接受过塞来替尼治疗转移性疾病但病情进展的ALK-阳性的转移性非小细胞肺癌

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL201380012703.X保护了包括Lorlatinib在内的大环内化合物，有效期截至2033年2月。

       ②晶型专利

       EMA的审评报告指出，lorlatinib具有多晶现象，但FDA没有收录其晶型专利，笔者的初步检索也未检出晶型专利。还望读者朋友不吝补充。

       2019年批准

       18.Erdafitinib

       （1）药物基本信息

       原研方：强生制药

       剂型与规格：片剂，3mg、4mg、5mg

       FDA最早批准时间：2019年10月12日

       FDA批准的适应证：

       ◆携带有FGFR3或FGFR2基因突变的局部晚期或转移性尿路上皮癌；

       ◆至少一线含铂化疗期间或结束后病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL201180021785.5保护了包括Erdafitinib在内的吡唑基喹喔啉类激酶抑制剂，有效期截至3031年4月。

       19.Pexidartinibhydrochloride

       （1）药物基本信息

       原研方：第一三共

       剂型与规格：胶囊，20mg

       FDA最早批准时间：2019年8月2日

       FDA批准的适应证：

       ◆身体机能严重受限且无法通过手术改善病情的症状性腱鞘巨细胞瘤(TGCT)成人患者。

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL200780050245.3保护了包括Pexidartinib在内的调节c-fms和/或c-kit活性的化合物，有效期截至2027年11月。

       ②晶型专利

       CN201680025494.6的主权项要求保护Pexidartinibhydrochloride及其游离碱的固体形式，并在从属权利要求中限定了晶型特征。该申请尚处于实质审查阶段，若授权，其有效期截至2036年5月。

       20.Entrectinib

       （1）药物基本信息

       原研方：基因泰克

       剂型与规格：胶囊，100mg、200mg

       FDA最早批准时间：2019年8月15日

       FDA批准的适应证：

       ◆ROS1阳性转移性非小细胞肺癌成年患者。

       ◆携带有神经营养性酪氨酸激酶（NTRK）基因融合，且未带有已知的获得性耐药性突变的成年与年龄≥12岁青少年实体肿瘤患者。

       ◆呈转移性的或者手术切除可能会导致严重疾病的成年与年龄≥12岁的青少年实体肿瘤患者。

       ◆既往治疗后病情进展的或没有令人满意的替代疗法的成年与年龄≥12岁的青少年实体肿瘤患者。

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       内尔维阿诺医学科学有限公司申请的ZL200880025455.1保护了包括Entrectinib在内的吲唑类蛋白激酶抑制剂，有效期截至2028年7月。

       ②晶型专利

       内尔维阿诺医学科学有限公司申请的ZL201380026532.6保护了Entrectinib的晶型，有效期截至2033年5月。

       21.Fedratinibhydrochloride

       （1）药物基本信息

       原研方：新基制药

       剂型与规格：胶囊，100mg

       FDA最早批准时间：2019年8月16日

       FDA批准的适应证：原发性或继发性的骨髓纤维化

       （2）原研核心专利布局情况

       ①化合物专利

       ZL200680049966.8保护了包括Fedratinib在内的激酶的联－芳基间－嘧啶抑制剂，有效期截至2026年10月。

       ②晶型专利

       本品药用二 盐 酸 盐的一水合物，但FDA的橙皮书中未收录晶型专利，笔者初步检索也未检出相关专利，还望广大读者朋友不吝补充。

       总结

       2018年热映的《我不是药神》不仅让伊马替尼家喻户晓，也使药品专利保护与公众利益之间的矛盾成为热议的话题。毋庸置疑的是，专利保护对于促进新药的研发起着关键的作用，因此充分了解原研的专利布局，不仅有助于仿制药企业极大程度地规避侵权风险，而且也能为仿制药自身的专利布局提供借鉴与参考。

       不得不承认的是，由于笔者时间与精力以及能力的限制，本文仅主要依赖于FDA的橙皮书以及相关工具书对已上市蛋白酪氨酸激酶抑制剂的主要核心专利进行了检索，部分药物未检出晶型专利与/或制剂专利。核心专利提供了外周专利检索所必要的基础信息，比如关键字、分类号与申请人等，希望感兴趣的读者朋友可以在此基础上予以进一步检索并补充。