第三部分: APOE基因的进化选择及老年痴呆症的预防和治疗

       5.APOE基因的进化选择

       APOE基因E4变异其实是原始型(ancestry allele),，也就是说我们远古祖先的APOE基因都是E4/E4型。非洲人至今仍有最高的E4变型比例，非洲有些地区E4携带者(E3/E4和E4/E4)高达人群的50-60% 。而伴随人类的进化，特别是走出非洲后，E4型逐渐消失，E3型作为一种新突变似乎更有生存优势，取代E4型成为人类主要的APOE基因型。E2变异是在E3变异之后出现的。在总体人群中，大约60-70%的人群是E3/E3基因型，20-25%的人群是E3/E4，10-15%的人群是E2/E3， 而纯合子E4/E4和E2/E2基因型在人群中都很少见。作者猜想，E4型可能更适应于在胆固醇溃乏的环境下生存繁衍。我们已经知道apoE4与受体的结合能较强，能让更多胆固醇转运进入细胞，包括生殖细胞。胆固醇是合成生性激素的前体，因此携带E4的个体在缺少肉类食品胆固醇溃乏的环境里，应该会有较强的生殖优势，而与E4相关的心血管疾病和老年痴呆症风险，都是后生殖期疾病，不太可能改变选择优势。造成E3取代E4型的原因最可能是在走出非洲后，E4携带者更易感染某种疾病而死亡。同时在新的食物环境下，例如比较充裕的富含胆固醇的食品，使E3型人群能够具备与E4型相当或更佳的繁衍优势，从而携带E3型的子孙们获得了更多的繁衍机会。而E2变异是继E3变异之后发生的，可能与高胆固醇食品更为丰富有关。E4型比例在非洲人群中最高而在亚洲人群中最低，而E2型在亚洲人群中最高，越南人和泰族是E2型比例最高的人群。我个人猜测，鱼村丰富的鱼虾水禽等食物提供了充裕的胆固醇，在这样的环境下，E2型人群虽他们体内的apoE2与其受体的结合能力大为下降，但还是有足够的食物来源胆固醇供生殖细胞合成性激素，E2携带者在这样的环境下并没有生殖劣势，但其他智慧优势可能增强了总体繁衍优势。虽然少数E2/E2纯合子携带者会患三型高血脂症，然而携带一条E2变异的人，血液中胆固醇更低，不易患老年痴呆症和心血管疾病，寿命也更长。

       6.老年痴呆症基困检测

       我们前面讲过，95%以上的老年痴呆症是多基因复杂型疾病，也就是说多个基因参与了致病机制，并且基因因素与生活环境因素相互作用，决定发病的年龄和病程。与老年痴呆症风险相关基因有近一百个，致病机理真正清楚，效果量显著的集中在二十几个基因。这些基因主要在四个生物通道上起作用。淀粉样蛋白产生通道：APP，PSEN1, PSEN2, ADAM2, BACE1, BIN1, CD2AP；淀粉样蛋白清除通道：APOE， ABCA1， ABCA7，CLU，IDE, LRP1，LRP2， PICALM， SORL1；免疫和神经炎症反应通道：CD33，PLAU, TREM2, TREML2, TYROBP；神经生长和修复通道：UNC5C, EPHA1；Tau 蛋白通道：MAPT。不难看出，淀粉样蛋白生产和清除是两个最主要的致病通道，涉及的基因数目也最多。然后是神经炎症反应通道，神经修复和其他通道。每个人是否会在有生之年罹患老年痴症，由基因和环境因素共同决定。在基因面前从来不是人人平等，有的人天生基因好，而有的人天生基因差。如果能够针对基因的致病机制来改变环境因素，例如饮食营养和生活习惯等，我们也许能有效的降低基因带来的风险。

       基因检测将会是最有效的老年痴呆症早期预警检测。不像心血管疾病和其他代谢病，老年痴呆症发病前没有诊断方法，而一旦被诊断就已经太晚，没有逆转和缓解的治疗方法。而且老年痴呆症的病理过程，在出现认知和记忆症状前的15-20年就已经在大脑中发生。这个病理过程造成神经细胞逐渐死亡，而死亡的神经细胞是不可恢复和替代的。当死亡的神经细胞超过一定的量，认知和记忆障碍就会变得明显起来， 现在的诊断方法才能确诊。如果要想减少减慢神经细胞受损，特别是对高风险人群，得提前15-20年预防。在完全没有症状的情况下怎样预防，什么样的预防手段最有针对性最有效，将来的基因检测可能可以给出最好的指导。基因检测不但可以在很年轻的时候就预告疾病风险，而且可以比较准确的告知那些生物通道是通过什么样的机致增加风险的。相对应的，我们需要有针对性的预防和治疗措施。很遗憾，虽然我们已经知道APOE基因的E4变异是最主要的基因风险，但是迄今为止还没有针对E4变异的预防和治疗措施。作者所供职的GB Healthwatch 公司，正在致力于开发和验证通过基因营养学机制的预防措施。

       7.从失败的药物开发中我们学到什么

       老年痴呆症的淀粉样蛋白假说证据仍然强健，但是为什么基于这一假说开发的药物无一在临床实验中取得成功？这里作者作一些大胆的推测。

       第一，淀粉样蛋白堆积是老年痴呆症的重大诱因，但淀粉样蛋白本身并不直接导致老年痴呆症的临床症状，导致症状的是脑神经细胞进行性死亡。淀粉样蛋白堆积是必要条件，但不是充分条件。堆积的淀粉样蛋白要么阻碍了神经细胞的营养供应，要么对神经细胞造成物理损伤。更有可能的是，淀粉样蛋白堆积在某一时刻触发大脑中炎症免疫系统, 一旦触发，免疫细胞杀伤吞食粉状蛋斑块周围的细胞，使神经细胞连继受损。所以，对于已经触发的老年痴呆症，无论是早期还是晚期，靠清除淀粉样蛋白斑块本身，都不可能减轻症状或缓解进程。能控制进程的治疗必须能有效抑制免疫细胞对神经细胞的继续吞杀。这就像长期暴露于高胆固醇是造成心肌梗塞的主要诱因，但当心肌梗塞发生时，使用降胆固醇药物治疗无法改善心肌梗塞，而需要化血栓搭支架才能改善症状。

       第二，基于淀粉样蛋白开发的药物主要有两大类，一类是抑制Aβ产生的酶，另一类是增加Aβ清除。因为Aβ是神经细胞活动的必然产物，抑制Aβ产生就抑制了神经活动。前一类的两个药物不但不改善症状，反而使症状恶化更快。增加Aβ清除主要是抗体药物，临床显示确实能减少病人脑中Aβ斑块，但是没有改善病人的认知。就在即将发文的今天，新闻发布Biogen 准备向FDA提交Aducanumab 的上市申请。这一款抗体药以清除淀粉样蛋白为机制，几个月前曾经宣布临床实验失败，给淀粉样蛋白假说为基础的药物开发几乎是毁灭性的一击。然而重新分析临床实验数据显示，在早中期病人的高剂量用药组，部份病人认知能力的衰退有所减缓。这可能又让淀粉样蛋白假说重拾信心。应该说Aβ清除是可取的路径，但是需要在症状出现前的15-20年就开始。就象服用降胆固醇药来降低心血管疾病风险，多数是从40-50岁就开始服药。而对于有极高风险的家族性高胆固醇血症（FH)人群，降胆固醇药物需要从20岁就开始吃，结果可以推迟心肌梗塞的发生年龄10-15年。

       第三，使用抗体药物直接清除Aβ过于简单粗暴并且太昂贵，不可能用于长期的和大众性预防治疗。我们需要更巧妙的药物设计，最好能利用身体本身已经存在的通道来减少Aβ沉积。

       第四，不能幻想单一神药的出现，需要在病程的不同阶段有针对性的组合用药。还是以家族性高胆固醇症(FH）与心血管病的预防和治疗为参照，对高风险人群进行基因评估，如果主要致病通道来自淀粉样蛋白沉积，减少淀粉样蛋白沉积的预防性治疗应该越早开始越好。预防性治疗对药物的要求很高，绝对安全性和价格便宜都是必须的，可惜现在的药企几乎没人愿干这事。也许分子营养学产品可以承担此重任。如前所述，大脑中胆固醇的合成及运输与淀粉样蛋白斑块的形成和清除密切相关，而与之相关的信号通道是受营养素调节的。此外，在减少淀粉样蛋白沉积的基础上，外加抑制大脑中免疫杀伤和促进神经细胞自我修复的药物，可能会更有效的抑制和缓解病程发展。但是，要想逆转病程几乎是不可能的，我们不应该对这样的神药抱有幻想。

       除了基于淀粉样蛋白假说的药物屡战屡败，基于其他假说的临床验证也让很多理想破灭。例如联合抗氧化剂治疗，不但不能减轻记忆和认知障碍症状，反而使病情发展得更快。再有，使用高剂量B组维生素治疗，也不能减轻症状，反而增加焦躁和抑郁症的人数。目前为止，报道三期临床能减缓老年痴呆症状和进程的，只有中国绿谷制药的GV-971。GV-971是一种从海藻中提取的多聚糖，其作用机制不完全清楚。根据小鼠实验的结果，暗示可能是通过改变肠道菌群而改变浸润到大脑中的免疫细胞活性，通过减轻大脑炎症反应而减缓老年痴呆症的症状和进程。作者认为，抑制大脑炎症反应对已发病的老年痴呆症是可取可行的治疗方向。但是，除小鼠实验结果外，目前尚未看到GV-971三期临床的结果在国际期刊上发表。希望更多的独立临床机构参与证实GV-971的治疗效果，让我们拭目以待。

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