肿瘤免疫疗法使得肿瘤治疗有了突破性的进展，但是治疗效果仍然不尽如人意，联合用药是肿瘤免疫治疗理想的，也是必须的出路。

       10月17日，在2019长三角创新医药科学论坛上，郑彪博士以“肿瘤免疫治疗研发前沿”为主题，发表了演讲。

       郑彪博士是劲方医药首席科学官，曾在美国马里兰大学及杜克大学医学中心任教，2010年回国前在美国贝勒医学院病理及免疫系担任终生教授。之后，他曾在葛兰素史克、强生等公司任职，负责亚太地区免疫创新药物研发。

       肿瘤免疫疗法在近年得到迅速发展

       美国外科医生Willian Coley是肿瘤免疫疗法的先驱。1908年7月29日，纽约时报报道称，Coley医生用引起丹毒的细菌来治疗治疗肿瘤。

       Coley医生在翻看导师留下的病历时，一名患者的就诊过程吸引了他的注意，这名患者骨肉瘤复发几次，最后发生了细菌感染。然而，细菌感染后，他的肿瘤奇迹般地消失了。于是，Coley开始思考用细菌来治疗肿瘤。

       到1908年，15年的时间里，Coley医生用这种方法治疗了430例患者，其中150例患者被治愈。到1933年的时候，他一共治疗了1000多例患者，其中一半患者的病情得到缓解。

       但是，由于时代的局限，当时制菌的产物和治疗方案非常复杂，Coley医生的肿瘤免疫方法无法被医院大规模复制，并且，随着放疗的兴起，这一疗法逐渐没落。直到1975年，肿瘤免疫疗法才重新开始受到重视。

       从1908年至今，100多年的时间里，肿瘤免疫疗法领域虽然一直有新的进展，但是真正取得突破是在90年代之后。例如，2010年，首个用于治疗前列腺癌的细胞**获FDA批准；2011年，CTLA-4单克隆抗体获FDA批准；2014年，O药和K药获批用于治疗急性淋巴细胞白血病……由此可见，肿瘤免疫疗法在近年的发展十分迅速。

       肿瘤免疫治疗联合用药具有明显优势

       肿瘤大致可以分为三类，第一种是局部有很明显的杀伤细胞；第二种是杀伤细胞的功能不是很完整；第三种是没有杀伤细胞。PD-1和PDL1抗体对第一类肿瘤的治疗效果最佳，针对其它两类肿瘤，我们可以根据其不同的机制，设计不同的联合用药方案，提高治疗效果。

       为什么肿瘤免疫治疗需要联合用药？

       第一，联合用药可以启动人体免疫系统，扩张免疫反应，并在肿瘤微环境中促进肿瘤免疫反应。第二，从患者个体来说，联合用药可以产生药物协同作用，增强应答力和持久性，这是联合用药最主要的目的。第三则是联合用药谱系更广，可以广泛地治疗一些病种，或是对肿瘤选择性更好。

       针对前文提到的第二类和第三类肿瘤进行免疫治疗的关键是生产T细胞。**、化疗和放疗都是非常好的生产T细胞的方法，也可以考虑和CTLA-4单克隆抗体联合用药,从而激活T细胞，并将其置于肿瘤微环境中。

       选择不同靶点进行联合用药

       最近两年，与肿瘤有关的免疫疗法增加了许多。两年前，人肿瘤相关抗原（TAA）是最主要的靶点，现在，PD-L1逐渐成为大家关注的重点，说明大家越来越注重靶点选择的特异性。但是目前，大部分靶点依然集中在PD-1和PD-L1上面，靶点选择依然非常不平衡，还有非常多的潜力可以挖掘。

       从机制来看，肿瘤免疫治疗的流程首先是释放肿瘤细胞抗原，激活免疫系统。然后，被激活的细胞需要从淋巴组织进入到肿瘤微环境中。细胞需要充分进入肿瘤微环境，才能发生作用，达到识别和杀死肿瘤细胞的目的。

       根据肿瘤免疫治疗流程的不同阶段，我们可以设计一些不同的联合用药方案，例如加入放疗和化疗手段，释放抗原，增加治疗效果。另外，也可以选择不同的靶点进行联合用药，促进抗原递增。

       从最初的放疗、化疗和手术联合治疗，再到现在的肿瘤免疫治疗联合用药，都为肿瘤治疗带来了曙光。但是，现有的免疫治疗联合用药方案大部分还是CTLA-4单克隆抗体和PD-1抗体合用。

       由于免疫反应需要特定的剂量，剂量适中才能触发较强的免疫反应。因此，在不同的环境中，可以选择不同的靶点进行联合用药。

       另外，科学研究发现，肠道菌群对肿瘤治疗有很大的调节作用。如果肠道菌群失调，或是某些菌群缺失，会影响PD-1和PD-L1抗体的治疗效果。现在，国际上已经有一些公司开始利用Microbiata（微生物群）进行肿瘤免疫治疗联合用药。