近日，诺华对外宣布其在研药物ligelizumab治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的IIb期临床试验结果，对于H1抗组胺药不能充分控制病情的慢性自发性荨麻疹患者，与其同胞重磅产品Xolair相比，ligelizumab不仅起效迅速，而且疗效得到改善和持续，详细结果已发表于《新英格兰医学杂志》。

       Ligelizumab是新一代人源化抗IgE单克隆抗体，可阻断IgE/FceR1信号通路，具有高于Xolair的IgE亲和力，目前处于III期临床阶段。此次公布结果的IIb期是一项多中心、随机、双盲、安慰剂和阳性药物对照、剂量发现试验，在382名H1抗组胺药物无法充分控制症状的难治性CSU患者中展开，主要目的是确定荨麻疹完全缓解的剂量-反应关系（荨麻疹完全缓解定义为每周荨麻疹严重程度评分为0，而评分范围为0-21），评估ligelizumab每月一次皮下注射制剂作为一种附加疗法治疗CSU的疗效和安全性。试验中患者随机分配（详见下图），通过每周活动评分监测麻疹、瘙痒、血管性水肿等疾病症状，在第12周评估有多少比例的荨麻疹患者实现完全缓解。

       经过12周的研究，ligelizumab的剂量反应关系已经确认。最终研究结果显示第12周时，与Xolair或安慰剂相比，72mg ligelizumab治疗组有最高比例的患者实现CSU症状完全缓解（具体结果见下表）。而且试验中各组不良事件相似，没有发生与ligelizumab或Xolair治疗相关的安全性问题。

       目前，诺华已经开始ligelizumab治疗对H1-抗组胺药疗效不佳的CSU患者的III期临床试验，旨在确定ligelizumab在青少年和成人受试者中的有效性和安全性。若一切进展顺利，ligelizumab有望在2021年获批，为诺华带来新的销售增长点。

       关于慢性自发性荨麻疹（CSU）及其治疗药物

       荨麻疹是皮肤科常见变态反应性疾病,临床表现为剧烈瘙痒、水肿风团、常反复发作,其中超过6周即可诊断为慢性荨麻疹(CU)。而 CU又可分为慢性自发性荨麻疹(CSU)与可诱导性荨麻疹,CSU最为常见,约占到CU的90％以上。统计数据显示在世界范围内，CSU的患病率为0.5%-1.0%，且超过50%的患者对获批剂量的抗组胺药物治疗无反应

       目前CSU的发病机制尚不明确，临床常用治疗药物为抗组胺药、白三烯受体阻断剂、免疫抑制剂、激素和单克隆抗体药物如Xolair，其中抗组胺药物为一线用药,且应首选第二代非镇静H1抗组胺药物,剂量加倍可有效缓解难治性慢性荨麻疹症状。联合使用白三烯受体拮抗剂和抗组胺药物对难治性慢性荨麻疹疗效显著。环孢素仅在一线、二线药物治疗失败时应用,使用时间不宜超过3个月。

       上述治疗药物中，非常值得一提的是Xolair，它是一种靶向IgE的单克隆抗体，一般当大剂量抗组胺药治疗失败时，才加用Xolair，该药物应当皮下注射。然而实际工作中，即使联合Xolair还有许多患者仍无法完全控制症状。

       Xolair上市之初并不是用于治疗CSU，而是用于治疗哮喘，2003年在美国被批准用于治疗症状难以控制的哮喘患者，随后扩大适应症用于对H1抗组胺药物难治的慢性荨麻疹患者。目前已在全球多个国家获批上市，并且于2017年8月在国内获批用于治疗中至重度持续性过敏性哮喘，商品名为茁乐，成为中国批准治疗哮喘的首个靶向药。

       近年来，诺华负责的Xolair的销售额逐年递增（详见下表），并且今年上半年的销售额已经达到5.71美元，预计今年销售额仍有望突破十亿美元。目前，Xolair的一项关键专利已于去年到期，后续可能会有不少仿制药获批上市与其抢占市场，市场竞争将更加激烈。此次ligelizumab传来利好消息，无疑给诺华打了一针强心剂，有望给诺华带来新的销售增长点。

       参考资料：

       [1] Novartis data show more patients are completely symptom-free from chronic spontaneous urticaria with ligelizumab (QGE031) than Xolair^® 300 mg

       [2] Novartis' Xolair follow-up banishes hives in 42% of patients with chronic hives

       [3] 诺华近年来财报和2019年H1财报