镰状细胞病（SCD）又叫镰刀型细胞贫血症，是一种遗传性红细胞紊乱疾病，由于红细胞内血红蛋白存在缺陷导致红细胞僵硬、粘稠、变形性差、扭曲成"C"或"镰刀"状而得名，临床表现为贫血、反复感染和周期性疼痛等。

       SCD是由于β基因发生单一碱基突变--正常β基因第6个密码子GAA变为GTA，导致正常编码的谷氨酸变为缬氨酸，正常的血红蛋白(HbA)变为镰形细胞的血红蛋白(HbS)，红细胞由正常的圆饼状变为弯曲的镰刀状。镰状红细胞存在输氧功能缺陷，容易破裂而造成血管堵塞，诱发严重贫血，甚至引起病人死亡。

       据估计，在美国大约有 10 万名 SCD 患者，平均预期寿命为40-60岁。目前获批的治疗药物非常有限，仅有Hydroxyurea（羟基脲）和Endari（L-谷氨酰胺口服粉剂），其中羟基脲作为一种老旧的化疗药物，虽然疗效显著，能降低血管阻塞危象(vaso-occlusive crises , VOCs)50%的发生率，但会引起严重的毒副反应，有一定的致癌风险，使用受限制。L-谷氨酰胺口服粉剂由Emmaus Medical公司研发，2017年被FDA批准用于治疗5岁及以上的SCD患者，是近 20年来第一个获得批准用于SCD患者的治疗药物。

       除了上述治疗药物，SCD患者还可以选择输血或者干细胞移植，其中干细胞移植被证明是目前唯一可治愈SCD的疗法，但由于难以找到匹配的供体，干细胞移植疗法也存在着固有的挑战。近年来，随着科学技术发展，已有多家制药企业像诺华、辉瑞开始布局该领域，并且预计2020年初将会有两款新的治疗药物获批。然而谁会拔得头筹，这还需大家耐心等待，下面笔者将为大家详细讲述。

       已提交SCD治疗药物上市申请的诺华与GBT，谁将拔得头筹？

       目前在SCD领域比较领先的是诺华的crizanlizumab和Global Blood Therapeutics（GBT）公司的voxelotor，美国FDA已分别于今年7月和9月受理了上述两款药物的上市或新药申请，并授予优先审查资格，有望在 6个月得到回复。

       诺华的crizanlizumab是一款人源化抗P选择素单克隆抗体，用于预防镰状细胞贫血症（SCD）患者的血管阻塞危机（VOC）。P选择素是一种在血管内皮细胞和血小板上发现的粘接分子，有助于细胞间的相互作用，从而造成多细胞粘连和聚集，进而阻塞血管，是造成VOC的主要因素之一。crizanlizumab通过结合P选择素，预防VOC的发生。

       crizanlizumab 是诺华于2016年以6.65 亿美元收购美国制药商 Selexys时得到的，曾获得FDA颁发的突破性疗法认定。此次上市申请是基于一项名为SUSTAIN的2期临床试验结果。试验结果显示，crizanlizumab与安慰剂组对比，不仅将患者每年需要接受医疗就诊的VOC事件的中位发生率降低了45.3%，还显著提高了在治疗过程中未发生任何VOC的患者比例，以及显著延缓了第一起VOC事件的发生。

       GBT公司的voxelotor（前称GBT440）是一种每日一次的口服疗法(crizanlizumab通过静脉注射方式给药)，通过增加血红蛋白对氧的亲和力来发挥治疗SCD的作用。研究发现voxelotor有潜力改善溶血性贫血和氧运输，并有可能潜在地改变SCD的进程。

       在此之前前，FDA就已授予voxelotor治疗SCD的突破性药物资格、快速通道地位、孤儿药资格和罕见儿科疾病资格。此次voxelotor的新药申请是基于III期临床研究HOPE的结果，该研究是在12岁及以上的SCD患者中展开，旨在评估2种剂量水平的voxelotor（1500mg和900mg，每日一次口服给药）与安慰剂治疗SCD的疗效和安全性。最终研究结果显示，与安慰剂相比，voxelotor可显著增加血红蛋白水平、降低溶血生物标志物。而且，目前GBT公司也正在开展一项IIa期研究HOPE-KIDS 1，旨在评估voxelotor治疗SCD儿科患者（4-17岁）的安全性、耐受性、药代动力学、探索性疗效。

       从上述信息中，很难判定谁的治疗效果更好，毕竟没有头对头研究，而且两者的作用机制也不同。但根据FDA受理申请的时间推算，若无意外，诺华的crizanlizumab有望早日得到FDA的回复。但是在给药方式上，GBT 的voxelotor占有优势，口服给药依从性优于静脉注射，但在给药频率上，crizanlizumab仅需每月注射一次，而voxelotor却需要每天服用。整体来看，诺华crizanlizumab的患者依从性可能会更好。曾有分析师预测，crizanlizumab到 2024 年的销售额将达到 2 亿美元。但是至于谁有更好的市场前景，鉴于影响因素太多，仍很难预测。

       除了上述提到的crizanlizumab和voxelotor，目前还有许多SCD治疗药物处于临床阶段，比如诺和诺德的EPI01、辉瑞的rivipansel以及CRISPR Therapeutics的CTX001，具体研究进展笔者将在以后的文章中与大家分享。

       参考资料：

       [1] GBT Announces U.S. Food and Drug Administration Acceptance of New Drug Application and Priority Review for Voxelotor for the Treatment of Sickle Cell Disease

       [2] GBT sickle cell trial hits endpoint ahead of NDA filing

       [3] A Glance At Potential Therapies For Sickle Cell Disease