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       11月9日在SITC年会上匹斯堡大学的Kirkwood教授汇报了Checkmate Pharmaceutical的TLR9激动剂CMP-001单方或与K药组合在K药耐药恶黑患者的一个二期临床结果。复方组应答率为25%、包括6例CR，28位应答患者的中值PFS估计超过16.9个月（尚未达到）。单方组24位患者有5例PR、但持久性较复方组更差。明天CMP-001与O药组合作为三期恶黑手术前用药的二期临床也将在该年会上公布。这个试验的初步结果已经公开，二药组合产生71%显著病理应答（MPR），15位应答患者中13位是完全应答（pCR）。没有患者因为使用该组合而延误手术。

       药源解析

       恶黑是个相对罕见的实体瘤，即使10年前还是个高度致死的恶行肿瘤。著名歌手Bob Marley在80年代死于恶黑，据说生前最后一句话是对他儿子Ziggy 说的 “Money can't buy life”。但随着BRAF抑制剂、CTLA4、PD-1药物的先后上市，现在晚期恶黑的5年生存率已经超过50%，普通百姓已经可以用钱买命。第一个参加Yervoy临床试验的一位普通大学生当时已经无法行走，但使用Yervoy后结婚生子、还跑了几个马拉松。虽然这是了不起的技术进步，但仍有患者对现有药物没有应答、或者产生耐药问题，所以即使在免疫原性很高的恶黑也仍然需要辅助疗法扩大应答人群。

       CTLA4、PD-1药物颠覆了恶黑的治疗，但这类所谓检查点抑制剂只能放大已有的免疫激活信号，对于所谓的冷肿瘤无能为力。如同开车松开闸可以加快速度，但是如果车本来就没油了你把闸卸下来车也走不了。一个把肿瘤从冷变热的策略是利用天然免疫系统对危险信号的检测和反应。TLR是免疫细胞表面检测外源性危险信号（PAMP）的一类受体，主要检测细菌、病毒等危险份子的侵入，然后启动清除程序。天然免疫系统还有一个检测细胞损伤信号（DAMP）的胞内机制，即10年前发现的STING通路、主要负责检查迷失的双链DNA。STING激动剂也已经进入临床研究阶段。

       CMP-001是个有30个碱基的天然DNA片段，用一个噬菌体蛋白包裹起来形成相对稳定的类病毒颗粒（VLP）。TLR因为是人体所有组织检测致病危险信号的体系，所以系统给药**较大、已经上市的几个TLR激动剂都是外敷给药。天然免疫系统选择性较差所以CMP-001只能通过瘤内给药，现在进入临床的STING激动剂、溶瘤病毒等其它激活天然免疫系统疗法也同样需要瘤内给药。CMP-001的主要靶点是链接天然和获得性免疫系统的树状细胞（DC）表面TLR，通过激活DC而释放一些细胞因子如一型IFN而激活获得性免疫系统清除肿瘤。

       瘤内给药不仅使用更复杂、也限制了适应症。一个间接激活TLR或STING通路的策略是利用所谓的免疫原性细胞死亡（ICD）。程序性肿瘤细胞死亡因为相对有序所以释放的免疫原性物质较少，而且肿瘤细胞在漫长的谋划过程中已经获得了对抗死亡信号的能力、所以这类比较文明的肿瘤杀伤作用有限。除了程序性死亡肿瘤细胞还有多种比较暴力的死亡方式，如大家熟知的坏死。如果你能利用肿瘤细胞内的特殊环境（如某些代谢酶的高表达）选择性诱导肿瘤细胞坏死，虽然这几个坏死的细胞对增长不算事的肿瘤来说不是太大损失、但释放的DNA、蛋白质却可能选择性在肿瘤微环境激活TLR、STING通路，给整个肿瘤组织带来灭顶之灾而全身**较低。另一类Stockwell教授（CombinaroRx的创始人之一）最近发现的ICD是所谓的铁坏死，某些药物可以通过抑制还原性氨基酸胞内转运或抑制过氧物清除而诱导细胞膜过度氧化，导致一种依赖铁离子的死亡。据报道这类ICD免疫原性更大。