时间飞逝，转眼2019年就将结束，经过整理各公司的财报统计出2019年上半年销售额TOP10的药品，详见下表（其中Eylea的销售额是按报表发布时的汇率推算成美元的）。参照2019年上半年的销售额，阿达木单抗有望继续守住2019药品销售额之冠，而2018年销售额排名第五的依那西普今年上半年的销售额却让人大跌眼镜，仅有29.65亿美元，预计也将无缘今年药品销售额TOP10，接下来笔者将为大家依次分析下表中的药品。

       Humria（阿达木单抗），中文商品名修美乐，艾伯维研发，FDA批准

       第一个全人源化TNF-α单抗药物，于2002年在美国上市，2003年在欧盟地区上市，2010年在国内上市，截止目前已经获批10多个适应症。修美乐自上市以来，销售额一路飙升，多年蝉联全球药品销售额之冠。然而随着专利到期以及多款生物类似物的获批上市，修美乐销售额年增长率较前几年有所减缓，不过还是远远超过排名第二的药品，但是年销售额突破200亿美元的希望预计也将化为泡影。值得一提的是，修美乐为了应对仿制药的冲击，在国内已经降价，而且国内首款阿达木单抗类似物--百奥泰的"格乐立"已于今年11月初获NMPA批准上市，预计未来将会对修美乐形成巨大冲击。

       Revlimid（来那度胺）是新一代免疫调节剂，具有免疫调节、抗血管生成和抗肿瘤特性，临床广泛应用于多发性骨髓瘤、淋巴瘤、骨髓增生异常综合症、急性髓系白血病等疾病的治疗，是目前国际、国内治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症的常用药物。来那度胺原研药由新基研发，2005年首次在美国获批上市，2013年在国内获批。自上市后，来那度胺年销售额保持持续稳步增长，多年来一直是新基的核心产品，2018年的全球药物销售额高达96.85亿美元，占新基制药全年营收的63.4%。预计随着惰性淋巴瘤及其他适应症的成功开发，来那度胺未来的年销售额有望超过100亿美元。鉴于来那度胺巨大的市场潜力，各大企业纷纷开始布局该领域，目前国内已经有两款来那度胺仿制药获批，分别是双鹭药业的立生和正大天晴的安显，此外江苏豪森、扬子江药业、齐鲁制药来那度胺仿制药的审批也在推进中。不过据悉，来那度胺的部分专利要到2027年才到期，2022年以前其市场份额并不会被撼动。

       Keytruda（帕博利珠单抗），中文名可瑞达，是近年来研发火热的PD-1/PD-L1单抗中的一种，于2015年10月首次在美国获批上市，2018年7月在国内获批上市。Keytruda虽然上市晚于Opdivo，但是却后来居上成为目前获批适应症最为广泛的PD-1单抗，其年销售额于2018年反超Opdivo，排名第四。而且今年7月份Keytruda又被FDA批准用于治疗食管癌，而Opdivo的两个重磅三期临床试验CheckMate-498和CheckMate-459却惨遭失败，预计未来Keytruda有望稳坐PD-(L)1单抗领域头把交椅的位置。

       Eliquis是一种口服的选择性Xa因子抑制剂，且是唯一一种在中风及全身性栓塞、严重出血、全因死亡率等3个重要预后中与华法林相比表现出卓越风险降低的口服抗凝血剂。该药由BMS与辉瑞联合开发，于2013年进入中国，于2017年进入了新版医保目录。目前共有四款沙班类药物获批，分别是利伐沙班、阿派沙班、依度沙班和贝曲沙班，其中利伐沙班和阿哌沙班占据绝大部分市场份额，然而阿哌沙班增速尤其迅猛，2017财年销售额同比增长约50%，反超利伐沙班，成为最为畅销的沙班类抗凝药物。而且今年国内豪森药业、正大天晴和四川科伦的阿派沙班仿制药均已陆续获得NMPA批准，预计未来该领域的市场竞争将会愈加激烈。鉴于今年上半年阿哌沙班销售额仅有39.67亿美元，而去年全年销售额高达98.72亿美元，预计今年有可能会出现负增长。

       Avastin（贝伐珠单抗），是Genentech公司旗下的一款能特异性结合血管内皮生长因子（VEGF）蛋白的单抗，自2004年2月获得FDA批准以来，其适应证范围已经覆盖了结肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌与卵巢癌等多个癌种。随着专利的到期，仿制药也开始出现，比如安进的Mvasi（2017年9月获批）、辉瑞的Zirabev（2019年6月）。在国内，齐鲁制药、信达生物已提交贝伐珠单抗仿制药的上市申请，而上海复宏汉霖（复星医药）、三生国健药业、百奥泰等企业研发的贝伐珠单抗仿制药处于临床阶段，鉴于目前齐鲁制药的「贝伐珠单抗生物类似药」审评状态变更为「在审评」，预计在不远的将来，齐鲁将会拿下贝伐珠单抗首仿。近年来贝伐珠单抗的年销售额变化不大，2018年虽较2017年有所下降，但根据今年上半年37.54亿美元的销售额，今年销售额超过2018年也不是不可能。

       Imbruvica（依鲁替尼），中文名亿珂，由艾伯维与强生联合开发，是全球首个上市的每日一次的口服BTK抑制剂，自2013年获FDA批准之后，已获批6种疾病领域多达10个治疗适应症，然而今年Imbruvic治疗胰 腺癌的III期临床惨遭失败。依鲁替尼自上市后全球销售额呈直线上升趋势, 从2014年的6.92亿美元，增长至2018年的62.05亿美元，位列2018年全球药品销售榜单第12位，小分子排名第3位（第1为阿哌沙班、第2为来那度胺），一举成为替尼类药物销冠，预计今年还将保持一定的增幅。目前，艾伯维和强生正在推进一个庞大的Imbruvica临床肿瘤开发项目，业界对Imbruvica的商业前景非常看好,据医药市场调研机构EvaluatePharma发布报告Imbruvica在 2024年全球销售额将达到95.14亿美元。除了Imbruvica，目前获批的BTK抑制剂还有阿斯利康的阿卡替尼和百济神州的泽布替尼，其中泽布替尼是第一款完全由我国企业自主研发、在FDA获准上市的抗癌新药产品。

       Opdivo（纳武利尤单抗）,中文名欧狄沃，是全球第一个上市的PD-1药物，目前已经获批黑色素瘤、转移性NSCLC、晚期肾癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈癌等多个适应症。自上市以来，随着适应症的扩大，Opdivo的年销售额也是一路稳步增长，然而2018年Opdivo却被Keytruda反超，并且今年Opdivo在探索新适应症方面也不顺利，预计未来其销售额还将保持增长，但是想要超越Keytruda估计是不可能了。

       Rituxan（利妥昔单抗），中文名美罗华，是基因泰克公司开发的一种CD20单克隆抗体，于1997年11月获得FDA批准，最初被FDA批准治疗非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴性白血病，随后被批准用于自身免疫性疾病，如类风湿关节炎类风湿性关节炎（RA）、肉芽肿多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA），并于去年6月被FDA批准用于治疗中度至重度寻常型天疱疮 （PV）。然而随着专利的到期，已有仿制药获批上市，如Celltrion公司的Truxima，此外印度已有四家公司Torrent、Zenotech、Intas、Hetero的产品上市销售，国内也有多家企业布局该领域，其中复宏汉霖的汉利康已经获批上市。近年来，Rituxan的年销售额增幅缓慢，并出现下降趋势，至于今年能否较2018年有所增长还不确定。

       Herceptin（曲妥珠单抗），中文名赫赛汀，是由罗氏公司研发的一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，最早于1998年获FDA批准，2002年在国内获批，适应症包括乳腺癌、胃癌。随着专利的到期，目前已有仿制药获批上市，如三星Bioepis的Samfenet、Celltrion的Herzuma。此外印度公司Biocon、Mylan的仿制药2013年就上市销售了，俄罗斯、伊朗也都批了自己的仿制药。Celltrion于2014年在韩国上市销售仿制药，国内中信国健（三生）也于2014年获得了NMPA批准。随着仿制药的冲击，Herceptin销售额出现下降趋势，根据其今年上半年的销售额，今年销售额极有可能继续下滑。

       Eylea（阿柏西普）是由Regeneron和拜耳联合开发的一种结合VEGF的Fc融合蛋白，于2011年11月获FDA批准上市，2018年2月在国内获批。在美国已经获批wet-AMD、视网膜静脉阻塞（RVO）、继发黄斑水肿（ME）、糖尿病性黄斑水肿（DME）等多个适应症。不过，Eylea也面临着极大的压力，比如来自成都康弘的朗沐、基因泰克的诺适得（雷珠单抗）和诺华的Beovu?（brolucizumab，RTH258）。自上市以来，Eylea销售情况优异，销售额从9亿美元增长至2018年67.46亿美元，增长迅猛。然而参考今年上半年的销售额，Eylea今年的增长趋势还不明朗，未来预计也不会一直持续增长。

       依据上述分析，2019年上半年销售额TOP10的药品中包括6个单抗、3个属于小分子（来那度胺、阿派沙班和依鲁替尼）和1个融合蛋白（阿柏西普）。相比2018年销售额TOP10药品，阿达木单抗预计还可以稳坐2019年销售额头把交椅，依鲁替尼有望顺利挺进2019年销售额TOP10，而依那西普极有可能迭出2019年销售额TOP10，至于其他药品可能只在排名次序上发生变化。

       参考资料：

       [1] Janssen Receives Positive CHMP Opinion Recommending Expanded Use of Imbruvica (ibrutinib) in Two Indications in Europe

       [2] Safety and Activity of the Investigational Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor Zanubrutinib (BGB-3111) in Patients with Mantle Cell Lymphoma from a Phase 2 Trial, Retrieved January 29, 2019