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从Blicyto研发 看如何使用PBMC人源化免疫系统小鼠进行双抗药物研发创新

https://www.cphi.cn   2019-11-28 11:00 来源:药渡

10月29日,安进(Amgen)的双特异性抗体倍林妥莫双抗(Blinatumomab,商品名Blincyto)在我国提交了上市申请。受理号JXss1900060。这一CD3,CD19双特异性抗体在2014年和2015年底分别获得了美国FDA和欧洲EMA批准,用复发或难治性B细胞急性淋巴性白血病(ALL)。

       10月29日,安进(Amgen)的双特异性抗体倍林妥莫双抗(Blinatumomab,商品名Blincyto)在我国提交了上市申请。受理号JXss1900060。这一CD3,CD19双特异性抗体在2014年和2015年底分别获得了美国FDA和欧洲EMA批准,用复发或难治性B细胞急性淋巴性白血病(ALL)。

       Blinatumomab是全球第二个获批的双特异性抗体抗肿瘤药物。有趣的是,它也是全球首个已上市的,在临床前动物实验中使用PBMC免疫系统人源化模型的双特异性抗体药物。2003年,实验人员利用NALM-6(人急性淋巴性B 细胞白血病细胞系) 与PBMC共同接种的NOD-SCID小鼠测试了这一CD3/CD19双特异性抗体的药效1。

图1:Blinatumomab药效实验

       图1:Blinatumomab药效实验

       PBMC免疫系统人源化小鼠模型是在早期周龄的重度免疫缺陷小鼠的基础上,注射从健康成人供体血液中分离的单核细胞(PBMC),由单核细胞在小鼠体内继续分化与增殖为完整的人源免疫系统。其特点是所重建的免疫系统与人体完全保持一致,拥有人免疫系统的所有受体与细胞亚型。

其特点是所重建的免疫系统与人体完全保持一致

       如今,PBMC免疫系统人源化小鼠模型已经成为国际上双特异性抗体研究中最常用的动物模型。在利用鼠源同型抗体在小鼠同源模型上验证靶点后,绝大多企业选择直接使用PBMC免疫系统人源化小鼠模型进行人源抗体的临床前体内药效实验。

图2:部分双特异性抗体药效试验结果

图2:部分双特异性抗体药效试验结果

       图2:部分双特异性抗体药效试验结果

       目前国内在免疫疗法的药效评价中,主要使用基因工程同源模型进行实验。基因工程的同源模型是基于小鼠的免疫系统,在小鼠的免疫细胞上,插入人源序列的PD-1等受体,进行的人源化改造。与此类同源模型相比,免疫系统人源化小鼠模型最大的优势在于其重建的免疫系统与人完全保持一致:

       1. 转入人源靶点基因工程小鼠构建过程复杂繁琐,对于新靶点的开发,往往容易出现“药等模型”的情况;而当需要转入2个及以上基因时,建模难度更是呈几何级数增加。拥有人源免疫系统的PBMC小鼠模型拥有所有人源靶点,可以直接用于各种新老靶点的双特异性乃至于三特异性抗体的研发,无需等待相应的基因工程小鼠的漫长开发周期。

       2. 人的免疫系统和小鼠的免疫系统存在诸多差异,这些差异可能导致临床前动物药效实验结果与临床结果不一致10。在人免疫系统上进行免疫疗法研究,能够更好地预测药物在临床治疗中的药效。

       3. PBMC免疫系统人源化小鼠模型可以接种人源细胞系及PDX模型用于免疫疗法药效评价,与鼠源细胞系(30-40种)相比,拥有更灵活的选择空间。

图3:小鼠免疫系统与人免疫系统的差异

       图3:小鼠免疫系统与人免疫系统的差异

小鼠免疫系统与人免疫系统的差异

       过去,PBMC免疫系统人源化小鼠应用于肿瘤免疫疗法新药研发的最主要挑战在于:

       1. PBMC小鼠模型存在移植物抗宿主反应(GVHD)。一般来说,小鼠会在PBMC接种后2-4周出现致死性移植物抗宿主反应(GVHD)症状,给药窗口期过短引发,无法满足药效实验的需求;

       2. 动物实验设施管控不严格,机会致病菌污染无法消除,导致的免疫缺陷动物免疫泄露引起实验接种PBMC后无法稳定重建人源免疫系统;

       3. 仅有60%的健康成人供体提供的PBMC可以在免疫缺陷动物中重建起人的免疫系统。

       菲诺克生物科技独特的PBMC平台目前已经完全克服了PBMC小鼠模型的这两个主要障碍:

       1. 菲诺克自主开发的NPSG小鼠及PBMC重建技术,可以确保GVHD平均发生时间延迟至7周后,提供充足的药效学研究窗口;

       2. 通过使用特有的平台技术对PBMC供体的流式及体内预实验筛选,菲诺克生物科技能够向研发客户确保实验中人源免疫系统100%重建成功;

       3. 菲诺克拥有全国最高隔离级别的SPF动物实验设施,以及最严格的实验设施管控,确保实验动物设施建成至今未发生一起微生物污染事故。

图4:菲诺克不同批次PBMC免疫系统人源化小鼠建模数据

       图4:菲诺克不同批次PBMC免疫系统人源化小鼠建模数据:体重数据,PBMC接种后7周后未发现包括体重下降在内的GVHD症状;免疫系统重建数据,hCD45阳性细胞在第二周已开始重建,第三周后均能达到20%以上。菲诺克确保所有使用的PBMC供体提前进行预实验筛选,排除不能重建、重建不稳定及GVHD出现较早的供体,只使用重建效果好的PBMC供体为客户进行后续试验。

       与其他类型的动物模型相比(如CD34+HSC免疫系统人源化小鼠,基因工程同源小鼠模型等),菲诺克生物科技提供的PBMC免疫系统人源化小鼠模型拥有更高的性价比,能够在提升双特异性抗体研发效率的同时,为新药研发企业节约宝贵的研发经费。菲诺克拥有700+不同癌症类型的肿瘤细胞系,可以支持新药研发企业进行任意靶点的肿瘤免疫疗法新药开发。

       文章内容有部分删减

       参考资料:

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       5. Buelow,B., Choudhry, P., Clarke, S., Dang, K., Davison, L., Force Aldred, S., … VanSchooten, W. (2018). Development of a fully human t-cell engaging bispecificantibody for the treatment of multiple myeloma. Journal of Clinical Oncology, 36(5_suppl),60–60.

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       7. Seckinger,A., Delgado, J. A., Moser, S., Moreno, L., Neuber, B., Grab, A., … Vu, M. D.(2017). Target Expression, Generation, Preclinical Activity, andPharmacokinetics of the BCMA-T Cell Bispecific Antibody EM801 for MultipleMyeloma Treatment. Cancer Cell, 31(3), 396–410.

       8. MarlonJ. Hinner, et al. Costimulatory T-cell engagement by the CD137/HER2 bispecificPRS-343 leads to strong anti-tumor effect in humanized mouse model. 2017.

       9. Codarri-Deak,et al. Bispecific Antibodies Specific for PD1 and TIM3. United StatesApplication US20170114135. April 27, 2017.10.Mestas, J., & Hughes, C.C. W. (2004). Of Mice and Not Men: Differences between Mouse and HumanImmunology. The Journal of Immunology, 172(5), 2731–2738. https://doi.org/10.4049/jimmunol.172.5.2731

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