中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，安进/优时比抗硬骨素蛋白（sclerostin）的单抗新药Romosozumab注射液的临床试验申请获得默示许可，具体适应症为：治疗高骨折风险的绝经后女性的骨质疏松。

       全球首款获批上市的anti-sclerostin单抗

       骨质疏松症是一种由骨骼密度和质量下降引起的疾病。骨质疏松症会让人的骨骼变弱变脆，很大程度增加了骨折的风险。骨质的丢失是消无声息的渐进过程，因此在首次骨折前通常无任何症状。据统计，在全球范围内，有三分之一的女性和五分之一的男性面临骨质疏松性骨折的风险。骨质疏松症的治疗和维持，特别是在骨折后的情况下，仍有巨大的进步空间。

       Romosozumab是安进与优时比联合开发的抗硬骨素蛋白的单抗药物，可抑制骨硬化蛋白的活性，从而同时加速骨形成并减少骨吸收，开发用于男性、女性骨质疏松症治疗。骨硬化蛋白是一种分泌性糖蛋白。体内研究证明，骨硬化蛋白特异性地表达于骨细胞中，并抑制成骨细胞的骨形成。通过拮抗骨硬化蛋白可以缓解骨质疏松的症状，这为临床治疗骨质疏松等疾病提供了新思路与新方法。

       2019年1月，romosozumab在日本收获全球首个上市批准，用于降低骨折高危男性和绝经后女性骨质疏松症患者的骨折风险并增加骨密度。同月，安进和优时比宣布romosozumab获得美国FDA骨、生殖和泌尿外科药物咨询委员会（BAUDAC）的强力支持（18:1）。美国FDA正式批准romosozumab上市，用于治疗绝经后女性伴高骨折风险的骨质疏松症，商品名为Evenity?。Romosozumab也成为全球首款获批上市的抗sclerostin单克隆抗体药物。

       FDA的批准是基于romosozumab两项关键3期试验（FRAME和ARCH）的研究数据。FRAME（NCT01575834）是一项多中心、国际性、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究试验，在7180名绝经后骨质疏松症女性患者中开展。结果表明，与对照组相比，接受治疗12个月后，Evenity能够将新椎体骨折风险降低73%（p<0.001）；接受治疗24个月后，Evenity能够将新椎体骨折风险降低75%（p<0.001）。

       ARCH（NCT01631214）是一项随机、双盲、阿仑膦酸钠（alendronate）对照试验，在4093名有既往骨折史，骨折风险高，绝经后的骨质疏松症患者中开展。在12个月的Evenity治疗（210mg）后，再进行至少12个月的阿仑膦酸钠（70mg）治疗。结果表明，基于Evenity的治疗方案与阿仑膦酸钠单药相比，在治疗24个月后能将新椎体骨折风险降低48%（p<0.001）。

       目前，Evenity还在韩国被批准用于骨折高危男性和绝经后女性骨质疏松症患者，在加拿大被批准治疗骨折高危绝经后女性治疗骨质疏松症。

       心血管风险是“硬伤”

       事实上，romosozumab在美国的审评之路经历了约两年9个月。2016年7月，基于基于FRAME临床数据，安进和优时比首次向FDA递交了romosozumab的上市申请。一年后（2017年7月），FDA发出完全回复函要求补充递交最新临床试验数据。2018年7月，安进和优时比第2次向FDA递交了romosozumab上市申请。

       此外，FDA批准Evenity的标签里将其批准仅限于高危骨折的绝经后妇女，并建议医生限制使用至12个月。同时伴有一个黑框警告，提示该药可能会增加心肌梗死（心脏病发作）、中风和心血管死亡的风险。FDA还要求开展上市后研究，评估Evenity在绝经后女性骨质疏松症患者中的心血管安全性，包括一项为期5年的观察性可行性研究，随后可能进行一项比较安全性研究。

       Romosozumab的心血管风险这个“硬伤”在ARCH研究中展露无疑。与阿仑膦酸组对照，Evenity组的心血管风险增加了30%——比较心血管复合终点事件发生率，Evenity组2.5% vs阿仑膦酸1.9%。

       因此，尽管在美国的审评之路曲折但好在终获批，欧盟则直接将romosozumab 拒之门外。2019年6月27日，安进与优时比宣布双方接到通知，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）对romosozumab治疗严重骨质疏松症的上市申请给予了“不建议批准”的意见。拒绝批准的理由主要是担心接受romosozumab的患者出现严重心脏或循环系统（如心脏病发作或中风）的风险增加。

       其他主要anti-sclerostin抗体研发进展

       除了romosozumab，同类抗体中礼来LY2541546，Mereo BioPharma的setrusumab处于临床阶段，是目前临床阶段值得关注的两款产品。国内企业同类抗体开发企业较少，恒瑞医药SHR-1222处于1期临床，是国内anti-sclerostin抗体开发领先的一个产品。