12月4日，日本制药巨头安斯泰来宣布将以每股60美元、总值30亿美元收购美国基因疗法公司Audentes，这个价格相当于昨天收盘价溢价110%。Audentes的主要临床资产是一个治疗罕见肌小管病变（XLMTM）的MTM1基因疗法 AT132, 现在在二期临床。另外 Audentes还有两个罕见肌肉疾病基因疗法和几个尚在临床前阶段的药物包括DMD疗法。安斯泰来则有两个小分子罕见肌肉疾病药物在临床开发阶段，即SMA药物reldesemtiv和DMD药物ASP0367。

       XLMTM是一个X-染色体遗传疾病，所以主要发生在男性，发病率为1/50，000。XLMTM因为一个叫做MTM1的基因变异造成，这个基因表达一个叫做肌管蛋白的磷酸酶、如果功能缺失会导致肌肉细胞发生异常。MTM1是个高度保守基因、从虫子到人都有，而且是个功能广泛的磷酸酶、所以缺失只造成肌肉异常有点意外。当然这个肌肉异常致死性也很高，50%患者两岁前死亡。AT132用AAV8载体携带一个正常的MTM1基因。

       今年可以算是核酸药物的崛起之年，不仅有四起较大规模的基因疗法技术收购、RNAi也因为第二款药物的上市和MDCO被诺华97亿美元收购而成为生物技术万众瞩目的焦点。Audentes虽然读起来象a dentist但其拉丁文意为勇猛、股票代号BOLD英文也是勇猛的意思，可见其核心价值观。BOLD产品线与30亿美元似乎有点差距，AT132目前只公布了7位患者数据、只有一位用了准备上市的高剂量(3 x 1014vg/kg)。高剂量病毒载体的**现在还是一个技术问题，上个月Zolgensma因为猴子**信号临床试验被FDA叫停，当然这两个疗法用的AAV并不相同。

       和诺华87亿收购AveXis比这个收购还算便宜，AveXis被收购时只有15个患者数据。当然产品线只是收购的一方面，基因疗法的大规模生产也是一个前沿难题。这两个小公司虽然产品线并不深厚但CMC都做的非常出色，另外AAV递送平台本身也意义重大。当然现在基因疗法已经成为一个相对成熟技术、到了大药厂来收购的时候也是一个重要因素。有人问为什么大药厂自己从来不开发这些高新技术而非等到小公司做好再花冤枉钱收购，这其实和你自己不去酿茅台、造奔驰车而花高价去买是一个道理，每个公司都有自己擅长的领域。

       早期的新药发现并不知道分子靶点，只能依靠动物表型和神农尝百草式的意外发现。James Black开创了体外干扰靶点为指导的理性药物设计时代，但靶点都是表达广泛的野生型蛋白、糖尿病患者DPP4并无异常。格列卫、EGFRi等靶向疗法进一步把目标集中到异常（变异或过度表达）蛋白，但这个异常蛋白可能是很多异常中的一个。而基因疗法则更精准到唯一变异蛋白，XLMTM患者除了MTM1变异没有其它影响肌肉功能的异常。理性药物发现因为这个变迁增加了成功率，也是现在投资者最愿意资助的项目。当然这个精准性的代价是用药人群的缩小，只有高度未满足医疗需求才能说服支付部门支付可以收回成本的价格。今天BOLD的CEO说对疾病的清楚理解、早期动物数据、和未满足需求是他下海创业的主要诱因。但是随着高价孤儿药的大量上市，支付部门还能慷慨多久是个制药人士要认真考虑的问题。