食管癌，中国人不可名状之痛！因为喜食烫食和腌制食物，还有酗酒、吸烟、基因突变、遗传因素、食物中微量元素和矿物质的缺乏等因素，中国拥有全球一半的食管癌患者，并且绝大多数（超过95%）都是鳞状细胞癌[1]，多发经济落后地区。由于现有标准治疗手段化疗效果不佳（应答率仅为22.0％）[2]，食管癌患者的5年生存率只有20%[3]，每年死亡人数高达50.8万人[4]，甚至高于“癌中之王”的胰 腺癌（43.2万人）。

       今年7月，美国FDA批准了K药（KEYTRUDA，帕博利珠单抗）对于食管癌的治疗，具体适应症是PD-L1阳性的复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌。这让食管癌治疗五十年来第一次看到了新希望的曙光。

       从各临床研究的进展来看，K药（帕博利珠单抗）和国产的卡瑞利珠单抗都公布了食管癌治疗的中国人群数据，而O药（纳武利尤单抗）也公布了在亚洲患者中的数据。食管癌的免疫治疗时代已经来临。

       接下来，让我们来看看这三款药物在患者朋友最重视的疗效和安全性方面，是不是能做到“两手抓，两手都要硬”。

       一手掌握疗效，疗效优异

       食管癌分为鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、粘液细胞癌及其他癌。K药的临床试验发现，不同食管癌亚型对PD－1抗体治疗的敏感性不一样。中国的食管癌患者与欧美、甚至日韩都有明显差异，绝大多数是鳞状细胞癌；而西方食管癌以腺癌为主。所以，中国的患者们应该更关注PD－1抗体对中国食管癌患者人群的治疗效果，也就是说，各临床试验的中国人群数据，对患者会更具有借鉴意义。

       临床疗效指标：

       在疗效方面，我们应该特别重视总生存期（OS）这一金标准，OS越长，意味着患者活得越久。具体来说，OS数据可以从三个方面进行评估：

       1. 患者接受治疗后的总生存时间中位数（mOS）：也叫中位总生存期，是OS数据最直接的参数。随着跟踪时间的延长，患者的生存期数据也陆续出来，统计到中间那位患者的生存期，就是mOS。如果计算全部患者生存期数据的平均值，容易被极端数据带偏，而中位数可以更好地反映整组数据地中等水平。mOS是现在临床试验中最重要的指标，是衡量新疗法对比标准疗法具体生存获益的金标准。比如在KEYNOTE-181中，中国食管癌使用K药的mOS为8.4个月，而化疗的mOS仅为5.6个月，生存期具有显著性差异。

       2. 死亡风险比（HR：Hazard Ratio）：是衡量新疗法对比标准疗法生存获益的重要指标，以标准疗法的疾病死亡风险为对照，新疗法减低的疾病死亡风险=100%-HR，也就是HR越低，减少的疾病死亡风险越高，意味着新疗法疗效越好。比如在KEYNOTE-181中，中国食管癌的HR为55%，意味着对比化疗，K药可以降低100%-55%=45%的疾病死亡风险。死亡风险减半说明新疗法对比传统疗法有巨大的生存改善，也是各类突破性疗法加速获批优先考虑的条件。

       3. 一年（12个月）生存率：这是一个非常直观的数据，具体表明在治疗一年后，有多少比例的患者状态仍然是“生存中”。比如在KEYNOTE-181中，中国食管癌患者使用K药和化疗分别为36.3%和16.7%，意味着原先只有不到二成患者活过1年，使用K药后活过1年的人数翻倍，接近四成。

       目前三个PD－1抗体药在食管癌中的临床数据比较

       K药：

       KEYNOTE-181是一项全球的大型临床研究，它是全球第一个在食管癌治疗中头对头对比较免疫治疗与标准化疗的Ⅲ期随机对照研究，成功打破了近 50 年食管癌治疗的僵局，证明在食管癌治疗中，K药单药治疗比化疗更有效。

       该临床研究纳入了628例患者（复发性局部晚期或转移性食管或食管胃交界癌的患者），其中包括123例中国患者，并预设对中国患者的数据进行分析，结果于今年ESMO年会上公布[5]：

       总生存期方面：K药和化疗的mOS分别为8.4个月和5.6个月，延长了2.8个月的生存时间，疾病死亡风险减少45%；

       一年生存率方面：K药和化疗的一年生存率分别为36.3% 和16.7%，提高接近20个百分点。

       在之前近50年食管癌治疗的临床研究中，从未有过任何先例，显示出试验药物组生存率比标准治疗组提高到 2倍以上！所以，KEYNOTE-181研究这一高级别临床证据对于食管癌治疗具有里程碑式的意义。

       卡瑞利珠单抗：

       卡瑞利珠单抗治疗食管癌的临床试验是ESCORT研究，入组的患者都是中国晚期或转移性食管癌患者，共有457例，其结果于今年的世界食管疾病大会（OESO）上公布：

       总生存期方面：卡瑞利珠单抗和化疗的mOS分别为8.3个月和6.2个月，延长了2.1个月的生存时间，疾病死亡风险降低29%；

       一年生存率方面：卡瑞利珠单抗和化疗的一年生存率分别为33.7% 和22.3%，提高11个百分点。

       O药：

       O药没有中国数据，只能参考亚洲数据。相关的临床研究是ATTRACTION-3，患者是不可手术切除的局部晚期和转移性食管鳞癌或鳞腺癌，总共419例患者，其中绝大部分 （401例 ）都来自亚洲，占96%，研究结果也在ESMO年会上公布[6]：

       总生存期方面：O药和化疗的mOS分别为10.9个月和8.4个月，延长了2.5个月的生存时间，疾病死亡风险降低23%；

       一年生存率方面：O药和化疗的一年生存率分别为47.0% 和34%，提高13个百分点。

       图示：与化疗相比，不同PD－1抗体药对死亡风险的降低。（注：治疗人群包括所有食管鳞状细胞癌，K药和卡瑞利珠都为中国患者数据，O药为亚洲患者数据，根据数据显示，K药在中国人群和PL-1高表达中国人群中降低最多死亡风险）

       值得一提的是，对于PD-L1阳性的食管癌患者，无论是对于KEYNOTE-181研究中PD-L1 CPS≥10的患者，还是ESCORT研究中PD-L1≥1%的患者，K药和卡瑞利珠单抗都能带来更明显的生存受益，分别降低了66%和42%的疾病死亡风险。

       另一手紧抓安全性，不良反应从容应对

       在过去几十年中，食管癌的药物标准治疗方法是化疗，而化疗所带来的一系列严重或者比较严重的副作用，比如白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、食欲下降、疲劳、呕吐、脱发等等，一直是癌症患者“不可承受之痛”，也有不少患者恐惧化疗所带来的副作用而选择放弃治疗，对死亡的降临束手无策。

       免疫治疗的出现，让食管癌治疗格局出现转机。与化疗这种伤敌一千自损八百的治疗方式相比，PD-1单抗治疗的副作用更为温和，发生率也明显降低。

       纵观一下三个PD－1单抗在临床试验中出现的副作用（治疗相关AE），卡瑞利珠的副作用在94.3%患者中出现，K药是75.8%，O药是65%。但这是包括所有的副作用，如果只是比较治疗后出现的严重副作用（3级以上治疗相关AE），化疗的比例是40%以上，而三个PD－1单抗的比例都只有化疗的一半。

       不过，PD-1单抗会有些独特的免疫相关性不良反应，最常见的是甲状腺功能损伤和免疫性炎症。随着PD-1单抗的普及，临床使用经验的积累，医生对于控制PD-1单抗的不良反应、安全地使用免疫治疗也有更多心得。比如建议医护人员和患者家属在治疗期间和之后施行全程监测，提高警惕，尽早发现异常情况并及时介入处理，逐步建立一个完整的针对肿瘤免疫治疗相关不良反应的系统管理体系，紧抓安全性，给予肿瘤患者一张全面可靠的免疫治疗“保护网”。

       虽然大多PD-1抗体的不良反应已被医护人员所熟知，而且比较轻微好管理。但是，不同于其他PD－1抗体，卡瑞利珠有一个特殊的副作用：反应性毛细血管内皮增生（RCCEP），在ESCORT研究中达到了79.8%。这个副作用在卡瑞利珠对其他肿瘤的治疗中也出现，在 2018 年 ESMO 大会上公布的卡瑞利珠单抗二线治疗肝细胞癌的临床研究中，其治疗组的总体 RCCEP 发生率为 66.8%（q2w, 63.3%, q3w 70.4%）。

       今年 1 月，英国杂志《mAb》发表研究文章，指出可能是因为卡瑞利珠「脱靶」激活血管内皮生长因子受体（VEGFR2）的信号通路，才导致毛细血管增生，并导致血管瘤的高比例发生[7]。所以，RCCEP这个副作用为卡瑞利珠所特有，不是PD－L1抗体的共性。

       早在2017年，就有参加卡瑞利珠单抗临床试验的患者陆续反应，出现血管瘤症状较多，甚至出现在面部严重影响美观并干扰正常生活，不少患者因而退组，不少媒体也报道了该事件“恒瑞PD-1 临床试验受试者退组”。

       这种特殊不良反应的发生为免疫治疗应用敲响了警钟，对加强免疫治疗相关不良反应的监管提出更高要求。毕竟，在实践中努力使患者免受不应有的医疗伤害是基本的医学伦理原则。

       疗效和安全性两手抓，食管癌患者的新希望

       坦白地说，PD-1单抗不是神药，并不是每一个患者在接受治疗后都能获益。

       但是，从目前PD-1抗体对食管癌治疗的临床研究结果来看，PD-1抗体将给广大患者带来曙光，尤其是一部分PD－L1高表达的患者，预期将会从免疫治疗获得长久的治疗效果。

       免疫治疗将给食管癌的治疗带来革命性进步，也有望成为食管癌治疗的利器。

       据悉，K药是目前国内食管癌适应症中最早提交上市申请的一家，也被纳入优先审评名单，获批在望。紧随其后的就是卡瑞利珠单抗，预计明年获批。O药目前尚未看到食管癌适应症的申请，其他国产PD-1单抗比如君实/信达/百济都未有食管癌III期临床试验结果公布。

       在乐观期待免疫治疗变现疗效的时候，患者不应该被疗效“一叶障目”，也需要注意和重视PD-1单抗安全性，疗效、安全两手都要抓。

       参考文献：

       1. 国家卫生健康委员会. 食管癌诊疗规范(2018年版) [J/CD] . 中华消化病与影像杂志（电子版）,2019,9( 4 ): 158-192. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-2015.2019.04.005

       2. 孟亚超, 王峰, 孟祥瑞, et al. 食管癌免疫抑制剂的研究进展[J]. 中国实用医刊, 2019, 46(3):122-126.

       3. Hou H, Meng Z, Zhao X, Ding G, Sun M, et al. (2019) Survival of Esophageal Cancer in China: A Pooled Analysis on Hospital-Based Studies From 2000 to 2018. Frontiers in Oncology 9:548.

       4. Freddie B , Jacques F , Isabelle S , et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2018.

       5. Chen J, Luo S, Qin S, Cheng Y, Li Z, et al. (2019) Pembrolizumab vs chemotherapy in patients with advanced/metastatic adenocarcinoma (AC) or squamous cell carcinoma (SCC) of the esophagus as second-line therapy: Analysis of the Chinese subgroup in KEYNOTE-181. Annals of Oncology 30.

       6. Kato K, Cho BC, Takahashi M, Okada M, Lin CY, et al. (2019) Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 20:1506-1517.

       7. Finlay WJJ, Coleman JE, Edwards JSJohnson KS (2019) Anti-PD1 'SHR-1210' aberrantly targets pro-angiogenic receptors and this polyspecificity can be ablated by paratope refinement. MAbs 11:26-44.