前一段时间Lexicon Pharmaceuticals的股价起伏很大，全是因sotagliflozin这个首例SGLT1/SGLT2双靶点抑制剂而起。

       葡萄糖在生物体内不能自由通过细胞膜，必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白，即葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT）和钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodium glucose cotransporter，SGLT）。GLUT 以不消耗能量的易化扩散方式顺浓度梯度转运葡萄糖。SGLT 则以消耗能量的主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖。SGLT在葡萄糖的主动重吸收中起着重要的作用，主要有2 种，即SGLT1 和SGLT2。SGLT1 主要表达于小肠刷状缘和肾近曲小管的S3 节段中，少量表达于心脏、气管和脑，其主要负责在肠腔中转运葡萄糖和半乳糖，重吸收 肾近曲小管未被SGLT2 重吸收的10% 的葡萄糖。SGLT2特定表达于肾近曲小管S1 段，负责肾近曲小管对原尿中葡萄糖的重吸收，介导约90% 肾葡萄糖重吸收。

       根皮苷Phlorizin（1）是第一个被研究的SGLT抑制剂。根皮苷是一个O-芳基糖苷，结构上是查尔酮衍生物上接了一个D-葡萄糖。它早在一百多年前就被发现能导致糖尿。根皮苷一直作为标准品用来研究肾葡萄糖转运蛋白的作用机理。它没有被进一步开发为药物，是因为它肠道吸收差，而且易于水解。接着在根皮苷的结构基础上，研究人员合成了很多更高效和高选择性的SGLT抑制剂，并用于临床研究中。

       Lexicon的研究人员分析了当时在临床的SGLT2抑制剂，包括O-糖苷sergliflozin（2）和remogliflozin（3），以及C-糖苷dapagliflozin（4）和canagliflozin（5），这几个分子都含有D-葡萄糖片段。Sergliflozin和remogliflozin同属于O-糖苷因为其代谢不稳定，在临床试验中需要很大的剂量。与之相反，百时美施贵宝开发的dapagliflozin为代谢稳定的C-糖苷，其体内和体外活性都大大提高，当时处于三期临床。同为C-糖苷的canagliflozin由田边三菱制药和强生公司联合开发，当时处于二期临床。

       Lexicon的研究人员发现上述SGLT2抑制剂中D-葡萄糖上的C-6甲基和羟基对活性不起关键作用，因此他们决定尝试用L-木糖代替D-葡萄糖，他们相信把天然的D-葡萄糖转化为非天然的L-木糖将会带来益处，一方面对葡萄糖苷酶更稳定，另一方面避免与其他葡萄糖结合酶的交叉活性。此外，L-木糖与D-葡萄糖具有相同的仲醇相对构型。

       Lexicon的研究人员首先把dapagliflozin分子中的非糖片段接到L-木糖上，对L-木糖1-位羟基的氧进行不同取代分析（Table 1）。研究人员发现更小的烷基对活性有利（甲基好于乙基，乙基好于异丙基）。同时，他们对端基碳的两个差向异构体进行了比较，发现β异构体（7c）活性是α异构体（7b）的300多倍。

       他们接着对芳香区片段进行了结构改变（Table 2），包括把氯原子变成氢原子（14）和甲基（13），把中间亚甲基连接变成氧原子（16）、硫原子（15）、羰基（17）和直接去除（18），但是都导致活性下降。然后他们对末端羟基的氧进行了不同的取代（Table 3）（包括羟基乙基（20）、甲氧乙基（21）、N-甲基吡咯（22）、噻唑（23）和硫代酰胺（24），但都导致了活性的降低。虽然末端直接由羟基取代的化合物（19）活性没有降低，但是由于酚羟基代谢的不稳定性，不能做进一步的开发。

       他们接着对L-木糖本身进行了结构研究（Table 4），包括去掉一个羟基（25）、把羟基变成氟（26）、引入甲基（27）和换成D-木糖（28），但是都导致了活性的急剧下降。这也间接证明了他们的假设，必须有类似D-葡萄糖构型的片段。最后Lexicon的研究人员把L-木糖1-位羟基的氧换成硫原子形成硫糖苷时，得到对SGLT2活性提高的sotagliflozin （hSGLT2 IC50=1.8nM），并且更重要的是，其对SGLT1的活性也得到了巨大的提高（hSGLT1 IC50=36nM）。

       接下来，Lexicon就开始了临床试验。一项对96名健康志愿者进行的sotagliflozin一期临床研究以确定其药动学、药效学特性以及安全性，结果表明sotagliflozin在所有受试者中的耐受性良好。一项测试sotagliflozin有效性的小型二期临床实验（36个2型糖尿病患者）结果表明相对于安慰剂，sotagliflozin通过抑制SGLT2介导的肾 脏对葡萄糖的重吸收从而增加尿糖，显著改善了糖尿病人血糖水平，包括空腹血糖和口服葡萄糖耐受量，并显著降低血清甘油三酯水平。sotagliflozin还可以降低体重和血压，升高胰高血糖素样肽1水平。一项针对12位2型糖尿病患者的后续研究表明sotagliflozin能显著增加胰高血糖素样肽-1和抑制食欲多肽YY水平，可能是因为延迟了SGLT1介导的肠道葡萄糖吸收。在两项研究中，sotagliflozin的耐受性都很好，没有增加胃肠道副作用，并且没有发现在临床相关剂量的动物或患者体内有葡萄糖-半乳糖代谢问题。一项对31名兼有肾损伤的2型糖尿病患者进行了的二期临床研究，考察sotagliflozin对该类患者的有效性和安全性，结果表明sotagliflozin对兼有肾损伤的2型糖尿病患者同样具有疗效。同时，整个研究中没有严重的不良事件，也没有因为不良事件而中断，sotagliflozin和安慰剂的不良反应总发生率相似。sotagliflozin对于1型糖尿病患者也存在疗效。2014年4月，Lexicon公司宣布了一项随机、安慰剂对照、双盲、为期28 天的二期临床试验结果。研究数据显示，在治疗1型糖尿病的临床试验中服用sotagliflozin的患者血糖改善率达到了32%，而对照组仅为6%，差异具有统计学意义（P＜0.05）；在良好控制血糖水平的基础上，另一项指标糖化血色素的降低水平也达到了0.55%，对照组则仅降低了0.06%（P＜0.05）。sotagliflozin能够减少餐前胰岛素的使用量，并在服药期间降低高血糖的发生率，同时也不引发低血糖症状，患者对其具有良好耐受性。由于sotagliflozin适度促进尿糖排泄的作用，在所有的二期临床试验中，几乎没出现生殖系统感染的现象，而且低血糖症的发生率也很低，可能与sotagliflozin能够减少对胰岛素的使用量有关，这对1型糖尿病患者以及注射胰岛素的2型糖尿病患者具有重大意义。这些数据都支持对sotagliflozin作为SGLT1/SGLT2双重抑制剂用于1型和2型糖尿病的进一步临床研究。

       另一边法国制药巨头赛诺菲正为在糖尿病领域日益减少的份额感到担忧。赛诺菲在全球糖尿病市场份额自2015年开始持续下降，核心产品甘精胰岛素在2015年达到销售峰值后开始大幅下降。因为礼来公司推出了价格更低廉的甘精胰岛素类似物，还有一个原因是礼来GLP-1受体激动剂度拉糖肽强势崛起，市场份额逐年增加（顺便说一下，丹麦制药巨头诺和诺德在糖尿病领域的霸主地位至今无法撼动）。于是，赛诺菲为快速补充其匮乏的糖尿病药物管线，最直接的方法就是与其他公司合作。那时，糖尿病领域比较新的靶点是SGLT2，已有几款药物获批，而Lexicon的sotagliflozin是SGLT1/SGLT2双靶点抑制剂，预想会得到更好的降糖效果。于是 2015年11月6日，赛诺菲和Lexicon签订一项合作开发协议，赛诺菲因此获得sotagliflozin全球开发和商业化权利，同时Lexicon获得首付款3亿美元，里程碑金14亿美元，以及一定比例的销售分成。彼时，sotagliflozin正处于1型糖尿病适应症的3期临床开发中，2型糖尿病3期临床尚未启动。

       2019年3月22号FDA拒绝了lexicon和赛诺菲SGLT1/2双抑制剂sotagliflozin（商品名Zynquista）用于治疗成人1型糖尿病的上市申请，主要原因是在三期临床实验中有相当比列的患者出现糖尿病酮症酸中毒（DKA）事件。受此影响，lexicon股价暴跌22%。当时有半数的专家认为毒副作用风险大于该药带来的疗效。16位专家给出的结果是8票赞成8票反对。这里顺便说一下，为了避免利益冲突，FDA的专家委员会一般是由该领域学术界的知名教授组成，而不是来自于工业界。而且，新药审评专家组的数目一般是偶数，为的是尽量避免仅多一票的状况出现。像这种一半对一半的投票结果并不多见，上一次出现这种结果是在2010年对CARBAGLU用于高血氨症的申请（5票赞成，5票反对，2票弃权）。虽然FDA拒绝了Sotagliflozi用于1型糖尿病的新药申请，但是这并不影响其在美国以外地区的批准。仅仅一个月后，Sotagliflozin于2019年4月26日获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，在欧盟获批用作胰岛素的辅助疗法，用于最优剂量胰岛素控制血糖不佳的1型糖尿病（T1D）患者（BMI ≥ 27kg/m2）。这也从侧面说明美国FDA对新药批准还是非常严格的。1型糖尿病相对2型糖尿病患者少很多，制药公司要想取得高回报率，都希望自己的抗糖尿病药物能作用于2型糖尿病。Lexicon也不例外，Sotagliflozin用于治疗2型糖尿病的临床三期试验还在进行当中。目前已公布3项关键临床试验（二甲双胍血糖控制不佳（SOTA-MET），中度肾功能损伤（SOTA-CKD3）和严重肾功能损伤（SOTA-CKD4）的初步数据，其中赛诺菲最为看重的SOTA-CKD3/4临床失败，Sotagliflozin vs 安慰剂无法给肾损伤的2型糖尿病患者带来临床效益。7月29日赛诺菲宣布终止与lexicon就sotagliflozin的合作计划，当天lexicon股价下跌74%，后来经过协商（9月10号），赛诺菲为此支付了2.6亿美元，lexicon股价当天上涨15%。赛诺菲选择终止合作的另一个重要原因是该药虽是SGLT1/SGLT2双靶点抑制剂，但是其与单功能的SGLT2抑制剂相比，并没发现差异性优势。至此，赛诺菲几亿美金打了水漂，但是与临床三期高昂的费用及其风险相比，提早终止合同不失为一种止损的策略。至于Lexicon会怎么用这2.6亿美金，sotagliflozin以后会不会有更多的适应症获批，让我们拭目以待。

       参考文献：

       1. Novel L-XyloseDerivatives as Selective Sodium Dependent Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Inhibitorsfor the Treatment of Type 2 Diabetes. J.Med. Chem. 2009, 52, 6201-6204.

       2. LX4211, a Dual SGLT1/SGLT2Inhibitor, Improved Glycemic Control in Patients with Type 2 Diabetes in aRandomized, Placebo-Controlled Trial. ClinicalPharmacology & Therapeutics. 2012,92, 158-169.