12月11日制药巨头赛诺菲新掌门人Paul Hudson宣布了其执政纲领，主要战略变更是退出糖尿病、心血管疾病的研发，因此将节省约22亿欧元的研发开支。已经上市产品将并入通用药物部门，按成熟产品经营。赛诺菲的增长驱动将依赖开发罕见病、专科病药物，一个主要目标是将把IL4 α受体抗体Dupixent打造成百亿美元的支柱产品。Hudson说从现在起上市产品要具有颠覆性，杜绝“me too”和“me too late”项目。

       赛诺菲是心血管和糖尿病领域的巨无霸，曾经造就了药王波立维和重磅胰岛素Lantus。如今退出这两个患者最多的大众常见病让人真正感到江湖已经不是过去的江湖。无独有偶，上个月赛诺菲的老冤家安进也宣布退出另一个常见大众病领域、中枢疾病的研发，继而与百济签订了27亿美元的合作合同，共同开发肿瘤药物。迫使这些传统大药厂走出自己舒适区，放弃多年苦心经营的研发、市场、报批支持系统的原因主要有三个。一是标准疗法太过强大、二是技术太复杂、三是支付环境的变化。

       现代制药工业发源于抗感染、但成熟于常见大众病药物的大量发现。这些药物虽然令制药工业成为最盈利、占GDP最大份额的工业之一，但也令可持续发展成为一个日益艰难的任务。糖尿病、心血管虽然是大市场，但这两类疾病也各有十几类几十种相当不错的药物。很多曾经大大改善人类健康的药物因为专利过期现在价格比安慰剂还低，但新药要在临床试验中击败这些老药可远比击败安慰剂困难。即使真有特殊疗效要想与这些老炮显示足够区分通常需要万人以上临床试验、消耗数亿研发投入，而基因疗法十几例临床数据就可以价值近百亿。慢性病药物或者能大幅度改善硬指标预后、或者大幅度改善使用方便性（如半年一针的PSCK9 RNAi药物inclisiran），但这两个目标都近乎不可能。

       不可能是因为这些疾病病理太复杂，虽然都是血糖升高但分子水平原因各不相同、并发症也各异。现在虽然有了两类改善CV预后的降糖药（GLP、SGLT2）但基本可以肯定与降糖无关，所以要重复这些成功都十分困难、要超越就更可望不可及。而安全降糖、降脂、降压都可以用老药做到，新药如果不能显示硬指标改善必须可以大幅度改善依从性。传统药物活性通常不足以维持一针管半年或一年、只有核酸药物能做到这点，即使GLP这样高活性药物目前也只能一周一针。但常见大众病异质性高，不良反应难以预测、所以一针管一年还得考虑出现不良反应如何逆转。Inclisiran是个个例，常见大众病中能如此干净调控一个如此可靠指标（LDL）的靶点除了PCSK9难以找出第二个。

       说起PSCK9这也可能和安进一样是赛诺菲的伤心处。常见病药物除了难以显示真正区分，还要面临支付部门更严格的审查。因为一旦松口用量巨大，很多人曾担心PCSK9会令支付部门破产，没想到差点没让厂家自己破产。目前肿瘤药物、孤儿药得到支付部门认同基本不用太多废话，但随着安进、赛诺菲这样巨头的转型这类药物会大量上市。而支付能力并不会有显著提高，所以转型专科病药物也只是缓兵之计。事实上支付能力可能会显著下降，这两天美国驴象两党都提出降低药价策略。这些政策后面的根源是社会对新药价值的低估，只不过常见大众病药物最容易受到这个低估的影响。患者一条命值多少钱没人能算、可能也不重要，重要的是如果社会愿意花x万美元救一条人命就会有人花y亿美元去寻找救人办法。糖尿病全球有数亿患者、心血管还是多数国家的头号致死因素，大药厂纷纷退出并不是好事。正如Mary Lasker所言“If you think medicines are expensive, try disease”。