新药研发是一个漫长且艰辛的过程，日本作为全球第二大创新药研发国家，仅次于美国，在1996年至2019年11月，累计批准新药406个。10年内仅在日本上市的新药也被日本公司所包揽。

       近10年日本独家上市的新药

       日本新药以小分子化药为主要驱动力

       日本药企，包括小野、协和发酵麒麟、中外制药等都成功开发了不少创新生物药，并独立或合作在日本和欧美上市。日本药品市场中包括抗体在内的生物药销售占比仅为全球范围内生物药的约1/3，批准的抗体药物约70%也来自非日本药企，且仅在日本上市的新药中小分子化药占90%。日本由于激励生物技术研究商业化政策不够完善，主要新药研发企业还是以内部开发为主，生物新药研发速度与欧美小型创新药企相比较慢。

       日本本土生物药占比（右）比全球生物药占比低（左）

       独家上市的3个抗肿瘤药在欧美都遭遇滑铁卢

       在过去的10年里，日本批准的新药中抗肿瘤药占比最高，日本独家上市的抗肿瘤药仅有3个。

       靶向FLT3-ITD罕见突变的AML小分子药物Quizartinib是今年唯一仅在日本上市的抗肿瘤药物，对FLT3-ITD选择抑制活性高而本被寄予厚望，在EMA获得孤儿药和加速审评资格，在FDA获得突破性疗法和快速审评通道资格，但因在这两个地区监管机构认为试验数据有内在的偏差而不予以批准，使得第一三共在FLT3突变的AML的新药开发上落后于诺华的Midostaurin和安斯泰来的Gilteritinib。Clinicaltrial上Quizartinib在欧美和中国的临床试验仍在进行。

       Forodesine在2017年获批用于T细胞淋巴瘤儿科患者，其通过靶向嘌呤核酸磷酸酶（PNP）以调节鸟苷核酸的磷解反应，导致细胞内核酸代谢失衡，进而诱发T细胞死亡，对B细胞数并无明显变化，该基因层面的证据仅支持PNP作为治疗靶点的应用，但却无法全面反映该靶点的安全性信息。T细胞数量的下降直接导致感染风险的上升，部分患者还出现了由EBV病毒感染导致的次发肿瘤，极大地限制了该药的临床应用价值。因此，在美国和日本都停止了后续开发。

       Miriplatin hydrate米铂是脂溶性铂类，溶于专用混悬液碘化油、肝动脉内给药的第三代铂类抗癌药物，用于传统肝动脉栓塞化疗。由于欧美已有常用顺铂和多柔比星，米铂在欧美并无太大的开发和取代价值，所以目前也仅用于日本患者。

       有条件批准上市日本首款独家基因疗法

       继诺华的Kymriah后，今年日本通过有条件批准上市了第二款，日本自主研发的基因疗法，Collategene，将肝细胞生长因子cDNA和将其转染到人体细胞生成新的血管，用于治疗严重肢体缺血，每年日本约有15万糖尿病患者肢体缺血面临截肢风险。此疗法需要在5年内完成上市后评估获得完全批准，目前在FDA也获得突破性疗法授予。日本也有各类与欧美相似的新药加快审评政策。

       美欧日新药各类加速审评政策比较

       比欧美竞争更激烈的SGLT-2抑制剂市场

       仅在日本上市的创新药适应症中占比最高的是以II型糖尿病为主的内分泌代谢类疾病。糖尿病在日本属于能高度满足的疾病领域，发病率高且药物支出费用高，是糖尿病新药上市的驱动。目前日本市场上有6个SGLT-2抑制剂单方和3个复方。

       近10年仅在日本上市的新药治疗领域

       各类SGLT-2抑制剂有效性和安全性差别不大， 最早上市的Ipragliflozin凭借着先发优势，和在2018年与MSD的重磅炸 弹药物Sitagliptin的推出的复方，销量持续上升。2014年3月24日一天了批准3个SGLT-2抑制剂，强生和田边三菱合作的Canagliflozin和仅在日本上市的Luseogliflozin和Tofogliflozin，相对来说销售经验不及强生和田边三菱。

       日本市场主要SGLT-2抑制剂销售额（单位：亿日元）

       注：2019年数据为根据往年销售额预测

       以解决病毒耐药和被忽视的感染性疾病为重点

       日本对于抗感染性疾病新药的研发，主要致力于解决现有病毒耐药和被忽视的热带疾病的感染性疾病新药的研发，在新型抗菌制剂领域研发进展较为缓慢。

       Lascufloxacin基于传统喹诺酮类药物进行改造，在保证临床疗效的同时降低副作用，对包括葡萄球菌、链球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、嗜肺军团菌、普氏菌等，其他支原体类如肺炎支原体等。Lascufloxacin对于上述致病微生物均有较好的抑制效果，但WHO其他危急致病微生物无作用Lascufloxacin是喹诺酮类的抗生素，目前也在向FDA提出申请。

       Fosravuconazole是口服苯三唑类抗真菌药物，在2018年被批准用于甲癣，是近20年来被批准用于甲癣的新口服疗法，同时，也是唯一用于真菌性足菌肿的开发的新药，这是一种重要的被忽视的热带疾病，不少中重度患者面临截肢甚至死亡的危险，目前可用药物酮康唑和伊曲康唑疗效有限且不良反应严重， Fosravuconazole正在进行每周治疗与伊曲康唑每天治疗的疗效对比。

       Favipiravir聚合酶抑制剂，其作用机制主要是干扰病毒的合成，是在抑制病毒释放的奥司他韦的上游，被批准用于用奥司他韦无效的甲型流感患者，另其名声大噪的还有抗埃博拉病毒的作用，且被刚果采用作为埃博拉出血热治疗。

       2010年日本批准了两个抗流感药物，都为神经氨酸酶抑制剂，一个是注射剂Peramivir，另一个是目前仅在日本上市的干粉吸入剂Laninamivir，均可用于对奥司他韦耐药的流感，前者退烧速度较快，后者为长效抑制剂，可仅单次给药治疗，目前也进入中国临床急需境外新药名单(第二批)。

       参考资料：

       1、FDA、PMDA官网

       2、Pharmadigger数据库