12月10日，默沙东宣布将以每股20美元、总值27亿美元现金收购生物技术公司ArQule，比上周五收盘溢价107%。ArQule的主要资产是几个激酶抑制剂、其中最主要的是新一代BTK抑制剂ARQ-531。在正在进行的ASH年会上刚刚公布了这个产品的两个早期临床试验结果。9位使用65毫克剂量的CLL患者8位有部分应答、其中7位有C481S变异。这些患者都是对化疗、CD19/20抗体、已有BTK抑制剂耐药患者。另外6位使用ARQ-531的Richter氏症（一种罕见淋巴瘤）患者也有3位（50%）出现应答。

       ArQule过去20年大起大落，上周五我研究它的一个老产品时看了一眼市值还感叹这个公司居然还有十几亿市值、但今天早上这个市值变成了27亿。尽管一夜翻倍但ArQule在1996年上市时就是12美元/股，算起来这23年才涨了70%不到。ArQule最早是一个组合化学技术平台公司，为大药厂大量合成化合物。当时正值基因组被高速破解，制药界有个不切实际的幻想认为组合化学和基因组这对才子佳人联手必将颠覆新药的发现。但面对柴米油盐的新药开发现实，两个平台的缺点都慢慢显露出来。真正的进展还需要20年的沉淀，现在基因敲除、基因编辑如CRISPR、人体基因学大数据分析开始真正发现有价值新靶点，而组合化学也升级为DEL，开始挑战诸多不可成药靶点。

       ArQule早年做化合物库也挣了不少钱，后来地球变得越来越平所以CRO在美国生存越来越难。2005年ArQule宣布退出化学服务行业而开始自己做新药，最早的项目是一个从一种叫做保哥果的热带植物中分出的天然产物拉帕醌。这是一个机理复杂的抗癌药物，现在认为的主流机制是该药物作为一个主要在肿瘤表达的还原酶NQO1底物而产生大量过氧游离基（ROS）而造成细胞坏死。而这样坏死的肿瘤细胞释放大量免疫原性物质激活天然免疫系统、进而激活获得性免疫系统，带来更致命的打击。ROS如同pH，稍微有点变化会影响很多蛋白和信号通路、因为半胱氨酸可能被氧化而改变功能。所以调控ROS可能有巨大用途、但这也显然是个高度复杂的策略，即使有现在的技术支持要找到最畏惧ROS变化的肿瘤也并非易事。

       后来ArQule开始走精准医疗的路线，最核心资产是MET抑制剂Tivantinib。但这个产品在2017年的METIC-HCC三期临床中失败，如今已经不在产品线中。现在虽然还有FGFR、AKT抑制剂在中期临床开发中，但ARQ-531价值最高。ARQ-531不仅是个靶向药物，而且BTK是个高度确证靶点。虽然也有MET抑制剂已经上市，但与MET抑制剂比BTK抑制剂疗效要更明显。一代BTK抑制剂是共价抑制剂，所以依赖C481的存在。肿瘤耐药是激酶抑制剂不可避免的问题，所以开发应对耐药的换代产品是个永远的朝阳买卖。

       可逆BTK抑制剂的开发虽然也非常困难但与首创药物比如同修车与造车的区别，只要你能修好磨损的零件这车能跑的几率非常高。与此相比拉帕醌如同新能源跑车，虽然回报可能很大但也需要更完善的技术支持。而通过组合化学与基因组联姻增加新药产出则如同高铁代替绿皮车，需要全行业参与。ArQule历经二十几年磨难、从理想回归现实，今天为投资者带来丰厚回报既是顺应历史潮流策略调整的结果、也是百折不挠意志品质的胜利。