松弛素经鼻使用新进展：具有抗焦虑和抗抑郁活性

https://www.cphi.cn 2019-12-18 11:23 来源：CPhI制药在线作者：刘佳宁

科学家们积极寻求创新工具和潜在药理学指标对抑郁和焦虑进行预防和治疗。近来国外的研究团队提出，使用碳氢化合物包裹的松弛素-3，经鼻内给药可能特别适用于抑郁症和焦虑患者的治疗，这一想法在大鼠体内实验获得证实。

抑郁症是现代社会中一种常见的情感性**障碍，主要是由心理社会因素引发，其表现为情绪低落，兴趣减退，失眠多梦等。抑郁和焦虑是导致残疾的常见原因，不断有公众人物或明星发生抑郁症甚至自杀的新闻报道，使人们对**健康的重视也日趋增加。科学家们都在积极寻求创新工具和潜在药理学指标对抑郁和焦虑进行预防和治疗。

松弛素(relaxin,RLX)最初是Frederick Hisaw于1926年在研究妊娠动物骨盆韧带变化时，发现将妊娠豚鼠或兔子的血清注入从未受孕过的豚鼠体内可引起耻骨韧带明显松弛，因此将这种激素命名为松弛素。松弛素是一种重组血管活性肽，可以导致全身和肾血管舒张，松弛素是一种分子量为6000的肽类激素，属于胰岛素超家族成员，松弛素与胰岛素化学结构相似，由57个氨基酸、2条多肽链(A链和B链)通过二硫键连接组成,在B链的中部有2个精氨酸残基蕴含与受体相互作用的位点.人类松弛素基因组包含3种不同的基因H1、H2和H3，位于染色体9(H1和H2)和染色体19对维持正常妊娠和分娩具有重要。后来，关于松弛素的研究不断被扩展，包括心血管系统，泌尿系统，纤维化疾病等等。松弛素-3和其受体是神经系统疾病的治疗靶点之一。但由于松弛素-3复合物需要中枢给药，缺乏可以有效发挥药物特性的化合物给药途径，将松弛素-3和其主要的内源性松弛素家族受体用于治疗抑郁症和焦虑症的治疗策略受到了限制。

近来国外的研究团队提出，使用碳氢化合物包裹的松弛素-3，经鼻内给药可能特别适用于抑郁症和焦虑患者的治疗，这一想法在大鼠体内实验获得证实。

研究者设计了一系列烃基松弛素-3，并通过体外受体结合实验鉴定出最有效的化合物。此外，还评估了鼻内给药用于焦虑和抑郁的大鼠模型中使用松弛素-3和lead stapled mimetic的效果。实验开发了i，i + 7铆钉的松弛素-3，该模拟物表现出稳定的α螺旋结构，蛋白水解抗性，并在受体结合和体外测定中证实了激动剂活性。吻合肽激动剂可在大鼠脑内输注后增加食物摄入，从而证实其体内活性提高。他们发现，鼻内递送i，i + 7铆钉肽或松弛素3在大鼠中具有促进食欲的作用，表明这是一种潜在的临床可转化途径。此外，鼻内给药i，i + 7肽前导肽可在焦虑和抑郁相关行为中发挥抗焦虑和抗抑郁样活性。

最终实验结果表明，通过鼻内递送i，i + 7铆钉物释放松弛素-3 / RXFP3受体系统可能是抑郁症，焦虑症和相关的神经**疾病的有效治疗方法。未来的临床研究还可以关注松弛素-3与代谢和**疾病的关系。松弛素给药途径较复杂，目前离临床应用还有一定距离。

参考文献：Subhi Marwari, Anders Poulsen, Norrapat Shih, et al. Intranasal administration of a stapled relaxin-3 mimetic has anxiolytic and antidepressant like activty in rats. Br J Pharmacol. 2019;176 :38 9 9 -3923.

抑郁给药焦虑