临床试验是新药上市最重要的一步，也是最昂贵的一步，一个项目从首次人体试验推向市场的几率很低，这已经不是什么秘密。当然，一旦一个项目进入关键性试验阶段，成功的几率就会提高。但每年在投入数百万甚至数十亿美元之后，很多新药项目会在最后一个关口失败。

      FierceBiotech近日发布《2019年临床失败TOP15》，这些失败对药企以及所治疗的患者群体带来了重大影响。对于药企而言，不仅意味着浪费投资和错失商业机会，在某些情况下，甚至会引发对公司治疗平台甚至公司未来命运的担忧。涉及到患者层面，该名单重点关注了那些在尚未批准治疗药物的疾病中未达到目标或原本可能提供临床上有意义治疗进步的临床试验。

      这份名单中，包含了针对侵袭性脑癌、阿尔茨海默病（AD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的多项试验，这些都是药物开发方面最棘手的疾病。同时，心力衰竭在过去几年中取得了一些进展，但有些类型的心力衰竭仍然对治疗有抵抗，在这一背景下，有2个药物登上了今年的名单。

      这份名单涉及到一系列的大小公司，但有些公司较为突出。例如，诺华占到了3项，艾伯维和渤健/卫材分别占到了2项。名单也涉及一系列的技术，从小分子到生物制剂、**、基因疗法、基因编辑药物等。

      值得注意的是，名单中有一种药物的临床失败添加了引号，该药在今年早些时候被宣布失败，但之后却奇迹般地卷土重来，不用怀疑自己，小编相信你一定猜得到是哪一个药物！

      以下是TOP15名单中的前8项，每一项都对药物、治疗适应症、失败试验的结果和影响进行了简略介绍。

      1、Depatux-M

适应症：多形性胶质母细胞瘤

公司：艾伯维

      高级别胶质瘤（HGG）是最难治疗的肿瘤之一，Depatux-M是2019年在这种高度侵袭性脑癌临床试验中未能达标的至少三种药物之一。在新诊多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者中，Depatux-M在III期INTELLANCE-1试验中失败。GBM是HGG的一个子类，源于名为星形胶质细胞的脑细胞，被公认为生长速度最快和最恶性的类型。

      目前，GBM的治疗方法是手术和化疗/放疗，但患者的预后很差，平均生存时间为12-18个月，只有5%的患者在确诊后5年仍然存活。过去多年来为GBM开发新药的努力几乎全部失败了，罗氏的重磅产品Avastin是少数获得FDA批准治疗这种癌症的靶向药之一。

      Depatux-M是一种靶向表皮生长因子受体（EGFR）的抗体-药物偶联物（anti-EGFR ADC），该类药物在血液中保持稳定，一旦进入目标癌细胞内，便释放出强效细胞毒制剂。过去数年来，针对EGFR的抑制剂在GBM试验中很少取得成功。艾伯维认为，通过将EGFR靶向抗体与化疗有效荷载联系起来，将有助于在其他EGFR药物失败的情况下取得成功。

      但在今年5月，对INTELLANCE-1研究数据进行临时分析后，这些希望破灭了。该研究在新诊、EGFR表达阳性的GBM患者中开展，评估了Depatux-M与安慰剂联合标准治疗的疗效和安全性。结果显示，Depatux-M对患者生存没有显示出益处、未显示疗效信号，独立数据监测委员会建议放弃该药临床开发。这也是Depatux-M在GBM方面失败的第二项III期试验。两年前，Depatux-M联合替莫唑胺二线治疗复发性GBM患者的III期INTELLANCE-2试验也以失败告终。

      之前，Depatux-M也在胶质肉瘤、非小细胞肺癌以及其他实体瘤中进行了试验，但它已不再出现在艾伯维的管线中。AbbVie发明了这种药物，但使用了西雅图遗传学公司和生命科学制药公司许可的技术。由于GBM是一个难以攻克的难题，对Depatux-M的期望一直以来并不是很高，这与艾伯维另一款期望值高达数十亿美元的ADC药物Rova-T不同，不幸的是，后者也被列入了2019年TOP15名单中。

      2、Elenbecestat

适应症： AD

公司：渤健、卫材

      Elenbecestat是一种BACE抑制剂，是该类别中坚持到最后的AD药物，但在今年9月最终被宣布项目终止，从而结束了开发BACE抑制剂治疗AD的篇章。

      由于安全性和有效性问题，其他BACE抑制剂被搁置，一些试验表明，这些药物对认知没有影响，在某些情况下，实际上可能导致症状恶化的更快。Elenbecestat是在对III期MISSION AD试验数据的中期审查时被发现“不利的风险收益比”后被放弃，因此安全性似乎再次成为主要问题。

      该类别中第一批失败的是非选择性的BACE抑制剂，促使卫材和渤健以及诺华等公司研究选择性阻断BACE1的药物是否更有效，结果是徒劳的。诺华的BACE1抑制剂umibecestat项目也在今年被撤回。

      在阿斯利康和礼来做出放弃BACE1抑制剂lanabecestat的决定之前，研究人员提出，如果在症状前AD患者中尽可能早的使用低剂量的BACE抑制剂（可能在用淀粉样蛋白靶向抗体进行抑制后给药）可能有价值。

      另一些研究人员则推测，在一些BACE研究中更差的结局是否意味着BACE和淀粉样肽的高水平抑制可能在某种程度上干扰了神经元的正常功能。然而现在，由于没有BACE抑制剂处于后期临床测试，这些假设似乎不太可能被检验，至少是在大规模试验中。

      除了elenbecestat，渤健和卫材在做出终止可溶性淀粉样蛋白靶向抗体aducanumab后，双方仅剩下一个AD药物（BAN2401）处于III期测试。不过，在对延长随访数据进行细致分析后，aducanumab的意外复兴意味着该抗体依然是一个活跃的AD项目，但它的成功并不能保证，因此该抗体也被列入了2019年TOP15名单。

      3、Emricasan

适应症： NASH

公司：Conatus、诺华

      近几年来，NASH一直是制药行业关注的焦点，数十种治疗方法正在酝酿中，但事实证明，这是一个难以攻克的难题。Conatus的泛caspase抑制剂emricasan是进入2019年TOP15名单的两种NASH药物之一，该药的失败使得公司失去了与诺华的合作关系，并被迫裁员40%。2016年，诺华与Conatus签署了一项5000万美元预付款的合作协议，共同开发emricasan。

      今年6月，在治疗失代偿NASH肝硬化患者的IIb期ENCORE-LF试验中，与安慰剂组相比，emricasan治疗组无事件生存未表现出显著改善。另一项研究ENCORE-PH发现，在改善代偿性NASH肝硬化患者的平均肝静脉压力梯度方面，emricasan并不优于安慰剂。

      这个结果是在emricasan其他多项临床研究中平淡无奇的数据之后得出的，所以并不意外，但它对Conatus的影响却是深远的。

      Conatus还暂停了临床前阶段caspase-1抑制剂CTS-2090的研发，并聘请Oppenheimer公司研究战略选择，试图找到方法，为陷入困境的投资者带来一定价值。预计在今年年底，Conatus现金或流动资产仅为1000万至1500万美元，因此留给该公司的时间不多了。

      4、Entresto

适应症：射血分数保留的心力衰竭

公司：诺华

      Entresto于2015年7月获美国FDA批准用于治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者，降低心血管死亡和心衰住院风险。2018年，该药销售额首次突破10亿美元大关。

      HFrEF指传统概念上的“收缩性”心力衰竭，见于心肌不能有效地将富氧血液推送到全身的患者。然而，有些心力衰竭患者在心脏跳动时会排出正常量的血液，这种类型的心力衰竭被称为HFpEF，即传统概念上的“舒张性”心力衰竭，其发病率呈上升趋势。

      Entresto可能在HFpEF中有效的希望很大，这类患者约占所有心力衰竭病例的一半，在女性和老年人中更为常见，目前还没有批准的治疗方法。据估计，HFpEF的成功可能会为Entresto打开一个约1300万人的全球患者库，这些患者往往有较高的住院率、较低的生活质量和较高的死亡风险。

      今年7月公布的Entresto治疗HFpEF患者的全球性III期PARAGON-HF试验结果令人失望，错失了降低心血管死亡和总体心衰住院的复合主要终点，并威胁到了诺华对该药峰值销售额50亿美元的希望。

      诺华并没有放弃扩大Entresto的用途，该公司在11月举行的美国心脏协会大会上报告了PARAGON-HF研究的额外分析以及来自PARADIGM-HF研究的结果，表明Entresto在某些患者中显示出了“深远的影响”，其中包括女性、左心室结构改变的患者、射血分数范围较低的患者。

      诺华示，将向全球监管机构提交新数据，以确定开发Entresto治疗HFpEF的下一步。

      5、Fevipiprant

适应症：过敏性哮喘

公司：诺华

      Fevipiprant是诺华被列入2019年TOP15名单的第二个药物，这是一种口服前列腺素DP2受体拮抗剂，在涉及过敏性哮喘患者的两项III期试验中未能改善肺功能。

      Fevipiprant一直被视为诺华管线中具有重磅潜力的候选药物。早期试验表明，该药可能能够改善过敏性哮喘的症状和肺功能、抑制炎症、甚至可能有助于逆转气道的改变。

      尽管有希望，但与安慰剂相比，fevipiprant未能改善FEV1测定的肺功能，这两项III期试验均涉及哮喘不受控患者。一项IIb期试验表明，该药物是第一个降低气道平滑肌质量的药物，并有可能使患者减少高剂量类固醇的使用。

      此前，阿斯利康、Actelion、安进的DP2拮抗剂在临床试验中也失败了，诺华在早期研究中也承认了fevipiprant的一些特质，包括缺乏剂量反应。Jefferies分析师认为，该项目成功的几率只有30%。

      目前，诺华仍在进行两项关于fevipiprant治疗中重度哮喘恶化的临床试验，数据将于明年公布，所以该项目还没有结束。然而，过敏性哮喘试验的失败给Gossamer Bio带来了压力，该公司DP2拮抗剂GB001正处于嗜酸粒细胞哮喘的IIb期试验中，预计明年也会有数据出炉。

      6、Opdivo

适应症：多形性胶质母细胞瘤

公司：百时美施贵宝

      在试图寻找新的方法治疗GBM方面，2019年最大的失望来自于免疫肿瘤学方法的失败。

      今年9月，来自III期CheckMate-548试验的数据显示，在新诊断的、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶甲基化的GBM患者中，与标准护理方案相比，BMS的PD-1抑制剂Opdivo联合标准护理方案未能改善无进展生存期。

      目前，BMS还没有放弃Opdivo治疗GBM，正在继续推进CheckMate-548，以便观察Opdivo联合标准治疗方案是否能延长总生存期。

      事实上，这是BMS在Opdivo治疗GBM方面遭遇的第三次临床挫折，并已引发了行业关于癌症免疫疗法对这种难治性脑癌治疗潜力的严重怀疑。之前的一项早期试验CheckMate-498表明，Opdivo和放疗联合治疗新诊患者疗效未能超过化疗加放疗。此外，在2017年报道的治疗复发性GBM的CheckMate-143试验中，Opdivo疗效不及罗氏Avastin。

      当然，BMS并非唯一一家发现GBM是一个难以攻克难题的制药公司。近15年来，美国FA还没有批准一种新的一线GBM疗法。默沙东的Temodal在2005年获批，是FDA批准的最后一种GBM一线疗法。

      7、Pexa-Vec

适应症：肝细胞癌

公司：Transgene、SillaJen

      利用病毒杀灭细胞的能力来治疗肿瘤是一个令人信服的想法，并且已经有一款基于该想法的产品获得批准——安进的Imlygic，该疗法于2015年获得美国FDA批准，治疗晚期黑色素瘤。不过，Imlygic并没有取得商业上的成功，部分原因是检查点抑制剂已经成为黑色素瘤的有效治疗方法，但这并没有阻止制药公司扎堆进入溶瘤病毒治疗（OVT）类别，最近几个月来，默沙东、强生、艾伯维都在这一领域进行了许可或收购交易。

      即使在这种乐观的背景下，法国生物技术公司Transgene与合作伙伴SillaJen依然做出停止溶瘤病毒疗法Pexa-Vec治疗肝细胞癌（HCC）的决定，是对这类方法潜在陷阱的警告。

      HCC是最常见的肝癌类型，拜耳/安进已上市的口服多激酶抑制剂Nexavar是治疗HCC的标准一线疗法。在涉及600例先前未治疗HCC患者的II期PHOCUS试验中，Transgene与SillaJen测试了在服用Nexavar之前给予Pexa-Vec治疗是否能改善患者预后。不幸的是，根据一项临时无效性分析，与Nexavar单药治疗相比，Pexa-Vec与Nexavar联用并没有增加疗效，尽管数据显示生存率有所提高。

      Pexa-Vec是一种经过修饰的牛痘病毒，可表达免疫增强细胞因子GM-CSF，是Transgene OVT项目的先导候选药物，也是SillaJen唯一一种进入临床开发的药物。因此不难预见，在报告失败的临床数据之后，两家公司的股票都大幅下跌。

      此次失败对SillaJen来说影响更为深刻，公司市值已经达到30亿美元，而且主要得益于Pexa-Vec的潜力。除了Pexa-Vec，Transgene还有另一个OVT候选疗法TG6002，用于不可切除肝转移的结直肠癌患者，该疗法已经启动了一项I/II期试验，另一项试验将在年底前开始。

      SillaJen似乎决心继续推进Pexa-Vec，其认为试验失败的原因是接受补救治疗的患者比例失衡，使结果偏向于对照组。然而，Transgene上个月表示，公司还决定放弃评估Pexa-Vec联合Opdivo一线治疗HCC的另一项I/II期试验。

      8、Praliciguat

适应症：射血分数保留的心力衰竭

公司：Cyclerion

      Cyclerion Therapeutics刚从Ironwood Pharma剥离出来几个月，就被迫放弃了先导药物——可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂praliciguat的一个关键适应症，并被迫裁员五分之一以上。

      今年10月，这家公司表示，praliciguat在治疗HFpEF和糖尿病肾病的两项II期研究中缺乏疗效。目前，该公司已停止了HFpEF适应症的开发，但在观察到一些可以改善肾 脏疾病生物标志物的迹象后，暂时继续推进糖尿病肾病适应症的开发，尽管数据并没有达到统计学意义。

      在一项安慰剂对照心力衰竭试验中，praliciguat未能改善HFpEF患者的运动能力。Praliciguat的临床失败令人失望，该药也是被列入2019年TOP15名单的第二种治疗HFpEF的候选药物，进一步打破了2019年出现突破性疗法的希望。

      然而，在这方面仍有一些希望。今年11月，默沙东和拜耳在治疗HFrEF的III期VICTORA试验中报告了其sGC刺激剂vericiguat的阳性结果，尽管在中期SOCRATES研究的结果喜忧参半。

       此外，默沙东和拜耳也有一项治疗HFpEF的II期试验正在进行中，据说将于2019年底完成，因此至少目前sGC刺激剂类别在治疗HFpEF方面的希望还不算是完全落空。