20世纪初，糖尿病专家报道了一个不寻常的现象，采用二甲双胍治疗的糖尿病患者具有更低的肿瘤发生率；一系列流行病学研究证实二甲双胍使用者的肿瘤发生率可能显著下降。随后几项针对非糖尿病肿瘤患者的研究同样获得了鼓舞人心的证据，引发了研究者对二甲双胍抗肿瘤作用的广泛兴趣。本文将着重分析至今已获得的二甲双胍抗肿瘤临床证据，以及目前最新的临床研究焦点和方向。

       二甲双胍抗肿瘤临床试验进展

       截至2019年11月，ClinicalTrials.gov登记的二甲双胍临床试验有1726项，其中与糖尿病治疗相关的最多，占69.24%（1195/1726）；其次为肿瘤预防或治疗，占19.18%（331/1726）。时间分布上，二甲双胍在抗肿瘤领域的研究从最近十年开始获得巨大关注，研究热度持续维持。

       图1 二甲双胍临床试验时间及适应症分布

       数据来源： ClinicalTrials.gov，火石创造

       ClinicalTrials.gov已登记完成的临床试验中，二甲双胍在非糖尿患者中的抗肿瘤研究有7项，研究信息见表1。

       表1 二甲双胍抗肿瘤的临床试验证据

       资料来源：参考文献[1]

       研究显示，二甲双胍给药组肿瘤增殖标志物Ki-67显著下降，2项研究显示二甲双胍对Ki-67无显著影响，另有一项研究发现二甲双胍治疗后Ki-67水平升高。此外，一项前列腺癌的研究发现二甲双胍给药后前列腺癌细胞分泌蛋白前列腺特异性抗原（PSA）水平降低。以上部分结果支持二甲双胍的抗肿瘤作用，然而仍需要更多的大规模随机对照试验进一步确认二甲双胍在不同肿瘤中的作用效果。

       二甲双胍联合治疗策略的研究进展

       二甲双胍抗肿瘤机制尚未完全阐明，目前认为主要有以下两个方面[2]：（1）通过靶向电子呼吸传递链复合物I抑制肿瘤细胞能量和生物合成底物的供给，诱导代谢应激最终导致细胞死亡；（2）激活AMPK从而调控肿瘤细胞代谢过程和其他生存信号通路活性发挥抗肿瘤作用。临床前研究发现，以上机制使二甲双胍具备了与其他药物联用发挥更优抗肿瘤潜能的特性，目前也已经获得一些相应的临床证据。

       1、二甲双胍与放化疗联合

       临床前研究发现[3]，二甲双胍可以显著增加一系列肿瘤细胞的化疗敏感性，包括乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等；同时体外研究证据表明二甲双胍可能有利于保护化疗引起的一些严重副作用，如顺铂引起的耳**和阿霉素引起的心脏**。

       临床试验结果显示，不同肿瘤中二甲双胍作用可能有所不同。在转移性胰 腺癌[4]和晚期胰 腺癌[5]中，二甲双胍的加入对原有化疗影响不明显；而非小细胞肺癌中二甲双胍联合治疗显著延长患者生存期[6]。

       表2 二甲双胍联合化疗抗肿瘤的临床试验证据

       图2 非小细胞肺癌中二甲双胍联合治疗显著延长患者生存期

       图片来源：参考文献[6]

       2、二甲双胍与靶向药物联合

       获得性耐药是限制靶向药物临床应用的重要原因，目前研究认为靶向药物耐药往往与生存信号通路的代偿相关，此外耐药细胞很可能存在代谢通路的代偿性改变。

       体外研究结果显示[7]，EGFR-TKIs耐药乳腺癌细胞存在葡萄糖代谢通路的代偿性改变；二甲双胍可有效增加EGFR-TKI耐药肺癌细胞对埃罗替尼和吉非替尼的敏感性，抑制耐药细胞上皮间质转化[8]。

       临床试验结果显示[9]，合并2型糖尿病的非小细胞肺癌患者中，二甲双胍联用一线/二线TKIs可显著延长患者的无进展生存期。然而，在非糖尿病的非小细胞肺癌患者中，二甲双胍联用TKIs并未显示有利结果[10]。

       表3 二甲双胍联合靶向治疗抗肿瘤的临床试验证据

       表4 合并2型糖尿病的非小细胞肺癌患者中二甲双胍联用TKIs显著延长患者无进展生存期

       数据来源：参考文献[9]

       图3 非糖尿病的非小细胞肺癌患者中二甲双胍联用TKIs未显示有利结果

       图片来源：参考文献[10]

       而在肺腺癌患者中[11]，二甲双胍与酪氨酸激酶抑制剂埃罗替尼、阿伐替尼、吉非替尼联用后，显著提高了患者中位无病生存期和中位生存期。

       图4 肺腺癌患者进行二甲双胍联用TKIs显著提高中位无病生存期和中位生存期

       图片来源：参考文献[11]

       二甲双胍可通过激活AMPK抑制mTOR活性。在合并糖尿病的晚期胰 腺神经内分泌肿瘤患者中，二甲双胍与mTOR抑制剂依维莫司联用，可有效提高患者无病生存期[12]。

       图5 合并糖尿病的晚期胰 腺神经内分泌瘤患者中二甲双胍联用依维莫司有效提高患者无病生存期

       图片来源：参考文献[12]

       此外，有三项临床试验（NCT01840007，NCT01638676，NCT02143050）尝试探索二甲双胍与B-RAF抑制剂联合策略在黑色素瘤中的临床应用，目前三项临床试验均在招募状态，暂无结果报道。

       3、二甲双胍与免疫治疗联合

       在过去的十年里，肿瘤免疫疗法颠覆了传统治疗概念，特别是免疫检查点分子的发现及应用。临床前研究发现[13]，肿瘤的耗氧能力及其微环境中的含氧量与其对PD-1抑制剂的敏感性相关，通过二甲双胍改善肿瘤微环境的缺氧状态可有效增强肿瘤细胞对PD-1抑制剂的敏感性。另有研究发现[14]，二甲双胍可抑制肿瘤细胞内PD-L1蛋白的成熟，促进其降解，降低PD-L1表达，提高肿瘤细胞对**T细胞敏感性。

       目前已有一项二甲双胍联合免疫治疗的临床研究报道[15]。在转移性恶性黑素瘤患者中，二甲双胍与免疫抑制剂联用相较于免疫抑制剂单用，客观缓解率ORR（68.2% vs. 54.5%, p= 0.31）、疾病控制率DCR（77.3% vs. 60.6%, p= 0.19）、中位生存期OS （46.7 vs. 28月），以及中位无进展生存期PFS（19.8 vs. 5月）均有所升高，尤其是转移灶数量（0.59 vs. 1.51, p=0.009）显著降低。

       图6 转移性恶性黑素瘤中二甲双胍联用免疫抑制剂显示延长患者中位生存期和中位无进展生存期的趋势

       图片来源：参考文献[15]

       尽管此项研究由于样本量的限制组间差异不显著，但是仍为二甲双胍与免疫抑制剂联用的前景提供了支持性证据。目前亦有更多的临床试验处于招募中，见表4。

       表4 已登记二甲双胍联合免疫治疗抗肿瘤的临床试验

       二甲双胍肿瘤预防的临床证据

       日本一项多中心、双盲、随机对照III期临床试验（UMIN000006254）[16]对于单个或多个结直肠腺瘤切除的病人给予低剂量二甲双胍，1年后的结直肠镜检显示相对于安慰剂组二甲双胍显著降低息肉(38.0% vs.56.5%，p=0.034)和腺瘤（30.6% vs. 51.6%， p=0.016）的发生率，提示二甲双胍很可能具有结直肠癌的化学预防作用。

       小 结

       大量的临床前研究结果已从细胞和动物模型水平提供了二甲双胍抗肿瘤的证据，随着细胞代谢特征与各种生物学功能，尤其是细胞代谢与免疫和炎症信号交互作用的揭示，二甲双胍的可应用范围可能进一步扩大。目前仍需要更多的大规模临床研究来明确二甲双胍在不同肿瘤中的差异作用效果，为其单独治疗、联合治疗和肿瘤预防提供临床证据。

       参考文献：

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       [3]Peng M, Darko K O, Tao T, et al. Combination of metformin withchemotherapeutic drugs via different molecular mechanisms[J]. Cancer TreatmentReviews, 2017.

       [4] Dugnani E, Cereda S, et al. (Ir)relevance ofmetformin treatment in patients with metastatic pancreatic cancer: anopen-label, randomized phase 2 trial[J]. Clinical Cancer Research, 2015.

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       [9] Chen H, Yao W, Chu Q, et al. Synergistic effects ofmetformin in combination with EGFR-TKI in treatment of patients with advancednon-small cell lung cancer and type 2 diabetes[J].Cancer Letters, 2015.

       [10] Li L, Jiang L, Wang Y, et al. Combination of Metforminand Gefitinib as First-Line Therapy for Nondiabetic Advanced NSCLC Patientswith EGFR Mutations: A Randomized, Double-Blind Phase II Trial[J]. Clin. CancerRes., 2019.

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       [12] Pusceddu S, Vernieri C, Maio M D, et al. Metformin UseAssociates With Longer Progression-free Survival of Patients With Diabetes andPancreatic Neuroendocrine Tumors Receiving Everolimus and/or SomatostatinAnalogues[J]. Gastroenterology, 2018.

       [13] Scharping N E, Menk A V, Whetstone R D, et al. Efficacyof PD-1 Blockade Is Potentiated by Metformin-Induced Reduction of TumorHypoxia[J]. Cancer Immunology Research, 2017.

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       [15] Zubair A M, Mercado R R, Keisuke S. Efficacy ofmetformin in combination with immune checkpointinhibitors(anti-PD-1/anti-CTLA-4) in metastatic malignant melanoma[J]. Journalfor ImmunoTherapy of Cancer, 2018.

       [16] Higurashi T, Hosono K, Takahashi H ,et al. Metforminfor chemoprevention of metachronous colorectal adenoma or polyps inpost-polypectomy patients without diabetes: a multicenter double-blind,placebo-controlled, randomised phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2016.