从20世纪40年代开始，人类开始使用小分子药物治疗肿瘤，烷化剂、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、环磷酰胺等一系列药物相继面市，但由于这些分子大多具有较大的副作用，研究人员从20世纪50年代开始，包括美国在内的诸多国家和地区的药物研发人员开始着眼于天然小分子抗癌。例如，美国国家癌症研究所（NCI）在1960委托美国农业部(USDA) 的植物学家每年向国家癌症化疗服务中心（CCNSC）提供1000种植物供抗癌药物筛选。多年来的努力，天然产物抗癌也取得了很大的进展，很多天然小分子已经成功上市，并成为了相应领域的明星治疗药物。下面，笔者带大家来盘点一下抗肿瘤天然产物分子。

       一．紫杉醇：首个微管蛋白抑制药

       最初，研究人员从红豆杉Taxus chinensis (Pilger) Rehd.枝叶中发现了白色生物碱类**成分，但具体物质未知；随后，美国研究人员Barclay专门提取了红豆杉样品进行了活性筛选并发现了其具有显著的抗肿瘤活性；进一步的提取研究，研究人员找到了提取物中活性最强的的白色结晶单体，并将其命名为紫杉醇。

       图一　紫杉醇

       此后，紫杉醇被发现具有微管蛋白抑制作用，这也是人类发现的首个微管蛋白抑制药。1984年，FDA批准了紫杉醇的临床试验，并在1992年正式通过上市批准；我国也与１９９５年批准了紫杉醇新药上市，是第二个通过上市批准的国家。目前，紫杉醇已经成为世界公认的广谱抗肿瘤药，关于紫杉醇的进一步药物开发也一直没有停止，例如，２００４年ＦＤＡ又批准了紫杉醇衍生物--多西紫杉醇上市。

       二．喜树碱：来自我国特有的珙桐科植物喜树

       喜树碱是从我国特有的珙桐科植物喜树Camptotheca Acuminata中分离得到，具有显著的抗肿瘤作用。由于研究发现喜树碱不同于一般化疗药物，可拓扑异构酶Ｉ的活性，引起了研究人员很大的兴趣。２０世纪６０年代以来，包括我国研究人员在内的诸多药物研发人员展开了对喜树碱及其衍生物的药物开发。例如，我国中科院上海药物研究所羟喜树碱比喜树碱活性更高、**更低，并在1986年获得了新药批准文号，这也是我国第一个独立研究和开发的喜树碱衍生物；此外，ＦＤＡ也相继批准了喜树碱衍生物拓扑替康、伊立替康上市，让喜树碱在抗肿瘤的道路上越走越远，做了很大的贡献。

       图二　喜树碱

       三．高三尖杉酯碱：对伊马替尼耐药人群依然有效

       我国民间很早就有使用三尖杉植物CephalotaxusFortunei治疗癌症的历史，后续的研究证明，三尖杉属的植物中所含的化学成分三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱、去氧三尖杉酯碱以及假去氧三尖杉酯碱等具有显著抑制白血病细胞生长作用，我国早在1990年就将高三尖杉酯碱做为抗癌药物列入药典，2012年FDA也加快批准了高三尖杉酯碱用于治疗白血病。特别的，高三尖杉酯碱对伊马替尼耐药人群依然有效，让高三尖杉酯碱获取了很大的关注和成功。

       图三　高三尖杉酯碱

       四．人参皂苷Ｒ_g3：我国自主研发的抗肿瘤一类新药

       人参皂苷Ｒ_g3是一种达玛烷型四环三萜皂苷，1983年被确定化学结构，并随后被证明具有抗肿瘤作用。我国药企大连富生制药有限公司在2000年获得了新药证书，是我国自行开发的抗肿瘤一类新药，在国际上也获得了多项专利。也是天然产物抗肿瘤的代表药物之一。

       图四　人参皂苷Ｒ_g3

       五．长春碱类与秋水仙碱

       长春碱和长春新碱是从夹竹桃科植物长春花中分离获得，被证明具有显著的抗肿瘤作用。礼来公司在该领域投入了大量精力，通过临床试验，在１９６３年获得了ＦＤＡ的上市批准。在抗癌史上也算是一个经典老药。

       图五　长春碱和长春新碱

       此外，秋水仙碱也是一种抗癌老药，除了肿瘤领域，其在纤维化、炎症领域也已经进入临床应用。

       图六　秋水仙碱

       小结

       除了上述重点介绍的药物外，鬼臼毒素、千金藤素、靛玉红、小檗胺、农吉利碱、茴香脑、棉酚也都是已经上市的天然产物分子，在各自的领域发挥着重要作用。而且，近年来随着我国中药现代化等诸多政策的推进，以及药物研发界对天然产物的认识和重视程度进一步加深，给天然抗肿瘤分子开发带来了诸多新的契机，比如绿原酸、厚朴酚等天然产物分子也开始在抗癌上崭露头角，可以确信，未来天然药物将在抗肿瘤领域发挥更大的作用。

       参考文献：

       1.A history of cancer chemotherapy. Cancer.Res.，2008;

       2.First in human phase I study of chlorogenic　acid injection in recurrent high grade glioma，2018；

       3. An analysis of FDA-approved　drugs: natural products and their derivatives．Drug DiscoveryToday．

       作者简介：觅苓，药学硕士，生物制药专业，长期从事新药研发，长期关注剖析国内外药物市场动态，擅长生物药物及小分子药物研发。