https://www.cphi.cn 2019-12-23 10:08 来源：美中药源 作者：路人丙
21日，FDA批准了第一三共和阿斯列康的HER2 ADC药物Enhertu (通用名fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，中文暂时译为嗯HER2)用于HER2阳性、至少接受两种HER2疗法的晚期乳腺癌患者。这个批准是根据一个叫做DESTINY-Breast01的单臂二期临床试验结果，在多种疗法（2-11种）失败患者产生60%应答率、包括6%的CR，疾病稳定率高达97%。今年10月这个产品获得FDA优先审批资格，本来预计明年第二季度批准。Enhertu峰值销售预计45亿美元。
HER2阳性乳腺癌本是比较恶性的一个亚型，但HER抗体赫赛汀和小分子HER2抑制剂的上市颠覆了这个疾病的治疗。当时基因泰克并不是很愿意开发这个产品，据说在UCLA教授Dennis Slamon的极力推动下才进入这个领域。早期招募患者也不顺利，Slamon教授回忆一位晚期患者已经准备放弃治疗、全家到南美度假一次就等死了。他早上7点给该患者打电话说昨天夜里看了她的病理报告觉得她绝对应该试一下赫赛汀，结果该患者退了机票、又活了至少十几年。
而赫赛汀只是开始，HER2现在看是个罕见优质实体瘤抗原。虽然HER2表达比较广泛，但HER药物的治疗窗口却相当不错。不仅HER2 ADC、HER2-HER3二聚抑制剂都增加了活性（或者对赫赛汀耐药患者有效、或者对赫赛汀无应答的乳腺癌以外肿瘤有效），而且这个活性增加的毒副作用代价并不是很高。甚至HER2 CAR-T都在早期临床产生完全应答，是少见的有一定治疗窗口的实体瘤CAR-T疗法。CAR-T现在也是一个备受重视的技术平台，但进军实体瘤步伐缓慢，甚至B细胞肿瘤也面临ADC的威胁。这令人琢磨已有CAR-T药物的成功是因为CAR-T这个平台优越、还是因为遇到了CD19、BCMA这样适合高强度炮轰的优质靶点。
这个Enhertu是一个载药量较高的ADC（DAR为8），其可降解链接也增加了一定选择性。另外可降解链接释放的药物分子量较小，可以杀伤旁观者肿瘤、也增加了疗效。这个药物的细胞毒部分是DNA拓扑异构酶抑制剂DXd，因为在乳腺癌使用较少所以耐药人群较小可能更敏感、耐药机制与已有药物可能也有区分。另外临床前研究显示Enhertu具有很强的免疫激活活性，IO也可能在临床疗效中起了不小的作用。当然具体哪个是主要因素现在难说，但现在三共还在利用这个平台开发其它靶点如TROP、HER3的ADC。如果其它靶点也管用说明这个技术平台确实牛，如果其它靶点效果差很多说明HER2这个千载难逢的优质靶点太低调，没准应该再给Slamon教授一个Lasker大奖。
AZN今年初以13.5亿首付、总值69亿美元，与第一三共共享Enhertu的日本以外全球权益，当时被认为是大手笔，但现在看这个收购物超所值。现在AZN拥有肿瘤领域最有价值的几个产品、包括首创PARP抑制剂Lynparza 和囊括EGFR变异肺癌一二三线的Tagrisso。 PD-L1抗体Imfinzi 虽然不如O、K两药，但也凭借PACIFIC的神来之笔占领的三期肺癌这个重要高地。现在有了这个王牌ADC，更令AZN跻身肿瘤巨头行列。
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