近日，FDA正式批准奥拉帕利作为一线疗法用于铂化疗后疾病未发生进展的、携带生殖系BRCA突变（gBRCA+）的转移性胰 腺癌，这是继前段时FDA肿瘤学药物咨询委员会以7：5的投票结果支持奥拉帕利该项补充新药申请（sNDA）后，再次传来佳讯。此次获批意味着奥拉帕利成为目前获批适应症最多的一款PARP抑制剂，这也将更加巩固其在PARP抑制剂市场的榜首地位。

       奥拉帕利（olaparib，英文商品名Lynparza，中文商品名利普卓），由阿斯利康研发，是全球首款获批的PARP抑制剂，通过利用肿瘤DNA损伤反应（DDR）途径的缺陷，优先杀死癌细胞，最早于2014年获批上市。2017年，阿斯利康与默沙东达成一项全球肿瘤领域战略合作，共同开发和商业化奥拉帕利及另一种MEK抑制剂selumetinib治疗多种类型肿瘤。目前奥拉帕利已经在欧盟、日本等多地获批，适应症扩大到卵巢癌、乳腺癌、输卵管癌和原发性腹膜癌，而且奥拉帕利在卵巢癌中的治疗地位不断提升，已由最初的四线疗法提升至一线维持疗法。

       然而奥拉帕利在国内获批却比较晚，且获批的适应症只有一种，即于2018年8月被NMPA批准用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗。且此前由于价格太过昂贵，奥拉帕利在国内惠及的患者非常有限。不过值得庆幸的是，上个月 27日，奥拉帕利已经顺利经过谈判进入《2019年新医保目录名单》，用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗，无论是否携带BRCA突变，预计价格会有大幅下降。

       胰 腺癌是一种罕见的、危及生命的疾病，患者5年生存率小于7%，有"癌王"之称，且患者多在局部晚期或转移性阶段才被确诊。最新数据显示，2018年，全球约有46.6万胰 腺癌新发病例，其中gBRCAm胰 腺癌约占5-7%。然而作为癌王，胰 腺癌的治疗方法主要包括手术、化疗，而创新药物发展很缓慢。

       目前，奥拉帕利在治疗胰 腺癌临床研究方面进展比较快，今年2月份其治疗胰 腺癌的三期临床试验POLO被宣布达到了主要终点。而且去年奥拉帕利被FDA授予治疗胰 腺癌的孤儿药资格， 8月份其sNDA被FDA受理，且同时被授予优先审评资格。

       此次，奥拉帕利获批胰 腺癌是基于3期临床POLO的积极结果，该研究是一项共包括154例接受一线铂类药物化疗后疾病未发生进展的胚系BRCA突变（gBRCA+）转移性胰 腺癌患者的随机、安慰剂对照研究，旨在评估奥拉帕利300mg每日2次单药使用作为一线维持疗法的疗效。结果表明：奥拉帕利相比安慰剂可以显著延长患者的中位PFS（7.4 vs 3.8个月），使疾病进展和死亡风险降低了47%（HR 0.53），而且1年无进展生存率显著高于安慰剂组（34% vs 15%），2年无进展生存率显著高于安慰剂组（22% vs 10%）。然而奥拉帕利组的中位OS为18.9个月，而安慰剂组为18.1个月，没有统计显著区别。详细结果见7月发表的《新英格兰医学杂志》。

       然而因为POLO研究规模小，且研究中引用了当前成像技术来精确测量肿瘤的局限性，这让FDA委员会对奥拉帕利在胰 腺癌中的表现存在一定的担忧。不过鉴于目前没有适用于gBRCA突变型胰 腺癌适应症获批的产品，以及维持治疗方面也没有获批的治疗选择，FDA委员会认为奥拉帕利获批胰 腺癌的可能性还是很大的。

       迄今为止，FDA批准的PARP抑制剂共四款，分别是奥拉帕利、芦卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利，其中奥拉帕利是全球第一款获批的PARP抑制剂，而尼拉帕利是全球第一个获批用于铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗，而无论BRCA是否突变的PARP抑制剂。奥拉帕利自上市以来，随着适应症的扩大以及治疗地位的提升，销售额逐年上升，其中2017年奥拉帕利占据了64%的PARP抑制剂市场份额。且今年前三季度销售额高达8.47亿美元，超过2018年的全年销售额，预计今年全年有望突破10亿美元，成为阿斯利康真正的重磅产品。

       备注：带*销售收入为第三季度财报调整预测值

       尽管目前奥拉帕利的销售额已经远超其他同类产品，然而对它的开发还没有停止。目前除了胰 腺癌，还在开发奥拉帕利在肺癌、前列腺癌、白血病以及其他实体瘤方面的潜力。其中在前列腺癌方面，奥拉帕利已经崭露头角，其治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的三期研究PROfound已经在今年8月份达到主要终点，预计未来也将率先斩获这一适应症。相信凭借奥拉帕利适应症的不断扩大，未来几年还可以稳坐PARP抑制剂榜首的宝座。

       参考资料：

       [1] AZ, Merck's Lynparza narrowly snags FDA panel backing in pancreatic cancer

       [2] LYNPARZA® (olaparib) Recommended by FDA Advisory Committee for First-Line Maintenance Therapy in Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer That Has Not Progressed on Platinum-Based Chemotherapy. Retrieved December 17, 2019

       [3] Golan et al., (2019). Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. The New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa1903387