岁首展望

       2019年FDA批准48款新药、高调结束了21世纪第二个10年。这10年是制药工业复苏的10年，不仅新药产出数量远超第一个10年、而且很多新技术进入成熟期。基因疗法、细胞疗法、RNAi、ASO、双特异抗体、ADC这些2009年时还是科幻或非主流的技术现在已经都有不止一个药物上市，基因编辑、蛋白降解等当时做梦也想不到的技术也已经开始了人体临床试验。2020年开始的下一个10年同样可能带来现在还无法预测的颠覆性进展。大量新技术的出现和快速成熟令很多以前无从下手的疾病有了治疗希望，只要有足够投人很多疾病治疗都可能有颠覆性进展。

       但整个社会的支付能力不足以全力开发所有理论可能药物，支付部门必须决策有限资源用在哪些产品上。按照目前药价多年持续增长的趋势看，这个矛盾下一个10年会更加激化。制药工业一方面要提高成功率、降低新药成本，另一方面也要设身处地地为支付部门着想、不要让支付者在面临破产和向消费者交代之间为难。高价值是基础，但也要考虑患者基数。如同一个照顾10个孩子的主妇，需要考虑有限的开支是给每个孩子都买一个冰激凌还是给行动不便的老六买一单车。虽然冰激凌和单车目前都有市场，但未来趋势还是要关注。

       具体到单个产品2020年最重要的大众病产品应该是百健的AD药物Aducanumab。Adu是少有在三期临床产生阳性结果的AD药物、而AD是威胁最大的人类疾病之一，但因多个类似药物失败、Adu自己也有一个设计相同的三期临床失败，所以尽管FDA大门常打开这个产品批准上市的机会还是很小。AZN的SLE药物Anifrolumab虽然情况类似，三期临床一胜一负但因设计不同、机理负面 新闻较少所以上市机会大很多。NASH领域经过2019年的洗礼后Elafibranor三期临床将揭晓，根据二期临床和相似药物表现这个产品成功几率较低。CKD是个被忽视的常见病，HIF-PJ抑制剂Vadadustat的三期临床今年完成、根据公布的顶层数据看成功希望较大。尚无任何疗法的自闭症迎来第一个三期临床，但鉴于我们对这个疾病了解有限Balovaptan成功几率不大。

       罕见病最受瞩目的产品是安进的Kras抑制剂AMG510，这个产品对Kras这个悍匪的打击非常有效、如果生存收益得到验证会增加对这个战术的信心。安进的BCMA/CD3双抗AMG701也来势凶猛，有望在MM这个拥挤的市场找个立足之地。ADC、双抗虽然总应答率不如CAR-T，但中值PFS有时并不逊色、显示稳定持续用药的优势，可能威胁CAR-T这个曾经被高度看好的平台。血友病治疗近年进展迅速，BioMarin的A型基因疗法Valrox有望今年上市。uniQure的B型基因疗法AMT061三期临床已经招募全部患者，今年将公布第一批数据、成功机会较大。基因编辑是下一个重要前沿，体外基因编辑CTX001药物早期临床疗效明显，因有其它体外改造细胞疗法先例所以成功机会较大。体内基因编辑药物EDIT-101进入临床是个里程碑、但面临的挑战要大得多，最可能遇到一定障碍。PROTAC是小分子药物最重要前沿，但因对生物过程干扰方式较为粗鲁和选择性问题ARV110、471也可能遇到安全性问题。

       技术可及性和支付倾向性决定了药厂要更加专科化，以前大药厂横跨十几个治疗领域的时代不复存在。虽然现在全球有5亿糖尿病、10亿高血压患者，但这些慢性病已有不少效果不错药物、资本会继续疏远常见大众病。跑的再快点的马价值有限，消费者期待汽车的出现、而汽车最可能出现在单基因罕见病中。单基因疾病因目标明确也最适合各种高科技围攻，虽然尚未出现的技术难以预测但未来几年的新技术必然是围绕选择性调控变异发病基因或选择性调控疾病组织的野生疾病相关蛋白。

       新药研发因其长周期性转型速度较慢，希望快速转型的大药厂会继续通过收购调整战略方向。继2019年多家基因疗法、RNAi技术企业被收购或达成战略合作后，2020年CRISPR基因编辑、PROTAC蛋白降解、新型细胞疗法如CAR-NK、双特异抗体等技术可能成为大药厂追逐的新目标。但这些新技术仍有大量细节需要完善，2019年小分子药物有不俗表现、未来一段时间内仍会是新药的重要支柱。今年是美国大选年，最可能会出台一定限制药价政策。美国患者可能不再是制药业唯一VIP听众，像足球一样世界范围疾病可能开始受到更多重视。

       世界在变化，今天开始的下一个10年值得期待！