【新闻事件】：今天Incyte宣布其选择性JAK1抑制剂itacitinib在一个叫做 GRAVITAS-301 的急性移植物抗宿主病(GVHD)三期临床未能达到试验终点。这个试验在甾体激素背景上比较itacitinib和安慰剂对此前未接受治疗患者28天的应答率，结果两组应答率分别为74%和66%、未能达到统计区分。一个关键二级终点、6个月非复发死亡率两组也无区分。Incyte今天收盘后交易下滑10%。

       【药源解析】：GVHD是异体干细胞移植的一个严重副作用、是最常见的非复发致死因素，因为供体的免疫细胞对受体的多种组织袭击造成。急性GVHD症状较多、包括消化道、皮肤和肝 脏，而慢性GVHD主要是皮肤过敏反应。这是一类相对罕见疾病，具体发病率未知、估计10-50%干细胞移植患者会有GVHD，目前没有评价风险的可靠生物标记。Itacitinib还有一个叫做GRAVITAS-309 针对慢性GVHD的三期临床在进行中。Incyte已经有一个JAK1/JAK2双抑制剂ruxolitinib通过加速审批通道被批准用于激素复发的急性GVHD二线患者，这个产品也在慢性GVHD和急性GVHD的验证三期临床试验中。

       JAK1是最早上市治疗非肿瘤疾病的激酶抑制剂，辉瑞的tofacitinib在2012年被批准用于风湿性关节炎。但这个化合物也有JAK3活性，可能也对疗效起了一定作用。有趣的是tofacitinib后来发现有生发的疗效。JAK2本身也是一个药靶，Ruxolitinib也因为这个活性被批准用于骨髓纤维化。另有一个著名的JAK2抑制剂fedratinib赛诺菲放弃后被Impact Biomedicines廉价收购，后者被新基11亿收购、fedratinib去年成功上市。JAK家族还有一个叫做TYK2的成员，现在也有药物在三期临床、但主要用于银屑病。施贵宝是这个领域的领导者，因此去年收购新基时被FTC要求拍卖重磅药物Otezla以防止垄断银屑病市场。

       二线GVHD美国约有3000新增患者而一线有1.5万，所以一线显然是更大的市场。Ruxolitinib因为已经在二线人群显示55%应答率，所以进入一线更有把握。但这个产品专利期所剩不多、2028年到期，另外诺华拥有这个产品的美国以外权益、所以Incyte有动力开发一个二代药物。这是这类合作对研究方的有利之处，当年拜耳与Onyx开发Sorafenib后拜耳又开发了只加一个氟原子的衍生物Regorafenib还打了一阵官司。Ruxolitinib虽然与itacitinib差别不止一个氟原子、但二者分子母核是一样的。Itacitinib有一个较大的侧链可以降低与JAK2的结合，所以选择性更好、但这个选择性看来可能也有一定代价。这些激酶功能复杂，尤其同族蛋白功能可能相互补充、很难预测疗效到底来自哪里。

       Incyte从Ruxolitinib起家，但因为抗炎的反面、免疫激活IDO抑制剂Epac名声大震，曾与多家大药厂有战略合作、与默沙东的合作曾同时开始多个实体瘤的一线三期临床。遗憾的是后来ECHO301失败，现在这个机理已经风光不再。新年伊始便出师不利有点令人失望，但胜败兵家常事。激酶还是一个相对稳健、理解相对完整的领域，现在Incyte产品线中的诸多激酶抑制剂总体成功率应该超过IDO那样的IO新产品。