全球知名生命科学行业市场咨询公司Evaluate旗下EP Vantage近日发布报告，对生物制药领域最烧钱的TOP10新药研发项目进行了分析，以下是每个药物的简答介绍。

       01

       CSL112

       该药由澳大利亚血液制品公司CSL Behring开发，这是一种载脂蛋白(Apo)A-I输注疗法，目前正被评估用于已发生过一次心脏病发作的患者，降低继发性心血管事件的风险。根据WHO数据，心血管疾病是全球第一杀手，每年导致1770万人死亡，占全球死亡总数的31%。大约10%的心脏病患者将在90天内第二次发病，并伴有很高的致死率。心脏病发作的主要原因是血管内胆固醇堆积（动脉粥样硬化）。

       在I期研究中，该药在健康受试者中被证实可显著促进胆固醇的逆向转运，从而使停留在动脉中的胆固醇转运至肝 脏中进行清除。心脏病发作后所产生的胆固醇如能快速清除，可能对降低心脏病发作的风险有积极作用。在II期研究中，该药达到了安全终点，证实不会损害肝 脏或肾 脏功能。此外，II期研究还显示，接受药物治疗后，患者胆固醇流出（即机体清除胆固醇积聚或肝 脏中处理胆固醇的能力）增加4倍。

       目前，CSL公司正在开展一项大规模干预性III期AEGIS II研究，根据美国临床试验数据库（ClinicalTrials）检索显示，该研究目前正在入组患者，计划入组患者数多达17400例，研究结果预计将在2021年公布。CSL112有机会成为治疗早期、复发性心血管事件的一款重要药物，瑞士信贷此前预测，如果上市，该药在2024年的销售额将达到9.6亿美元。

       02

       fasinumab

       该药由再生元、梯瓦、三菱田边制药合作开发，这是一种单克隆抗体药物，靶向结合并抑制神经生长因子（NGF）发挥减轻疼痛的作用。在受伤、炎症或慢性疼痛时，体内NGF水平升高。该药通过选择性抑制NGF并阻断其活性，可能有助于阻止肌肉、皮肤和器官产生的疼痛信号到达脊髓和大脑。该药具有一种与阿 片类药物和其他镇痛药（包括NSAID）不同的新作用机制。

       自十多年前首批抗NGF抗体项目进入临床以来，包括辉瑞和礼来的tanezumab，已有大量的资金投入，但安全问题一致在阻碍其开发。2016年，fasinumab II期临床因骨关节炎有恶化倾向被FDA暂时搁置。2019年4月，辉瑞/礼来tanezumab治疗骨关节炎III期研究顶线结果公布，仅高剂量显示出显著疗效，但同时关节安全事件发生率明显升高。这再次为NGF抗体药物的前景蒙上了一层厚重的阴影。

       对有效非阿 片类止痛药的巨大需求，促使开发人员不得不重新审视，该类药物能否找到治疗窗口还有待证实，但高剂量带来的安全性通常意味着需要降低剂量，这无疑会影响疗效。梯瓦和再生元方面，去年8月，皮下注射fasinumab在治疗膝关节或髋关节骨关节炎（OA）慢性疼痛的III期研究中，第16周主要疗效分析达到主要和全部关键次要终点；第24周安全性分析显示，安慰剂校正后的关节病变率约2%。该研究是另一项大规模III期研究的子研究，这项大规模研究正在评估fasinumab治疗OA疼痛的长期（72周）安全性和疗效，入组多达5331例患者，预计将在2020年公布最终结果。

       03

       inclisiran

       该药由TMC公司开发，是小干扰RNA类别中第一种降胆固醇疗法，靶向PCSK9，这是人体调节LDL-C的关键机制。PCSK9蛋白可降低肝 脏从血液中清除LDL-C的能力，而LDL-C被公认为心血管疾病的主要风险因素。PCSK9靶点提供了一种全新的治疗模式来对抗LDL-C，被视为他汀类（如立普妥）之后降脂领域取得的最大进步。

       截至目前，已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的单克隆抗体药物获批上市，分别为安进的Repatha和赛诺菲/再生元的Praluent。与单抗类PCSK9抑制剂药物不同，作为一款RNAi药物，inclisiran通过直接关闭肝 脏中PCSK9蛋白的产生发挥作用。

       该药通过皮下注射给药，维持期每年只需注射2次，在III期临床中与安慰剂相比显著降低了LDL-C水平。尽管在开方方面滞后于上述2款抗体药物，但该药每年只需二次皮下给药的治疗便利性，使其在降胆固醇药物市场具有很好的市场渗透机会。瑞士信贷此前预测，该药在2024年的全球年销售额将达到11.3亿美元。2019年11月，诺华宣布以94亿美元收购TMC公司，将inclisiran收入囊中。

       04

       fidanacogene elaparvovec

       该药由辉瑞开发，这是一种基因疗法，用于B型血友病的治疗。该药是一种新型实验性载体，含有一个生物工程化的腺相关病毒（AAV）衣壳（蛋白外壳）和一个经密码子优化的高活性人类凝血因子IX基因，一旦输注后，能够在患者体内持续产生内源性的因子IX，从而消除定期输注因子IX的需求。该药有潜力成为治疗B型血友病的一次性治疗药物。

       该药原本由Spark Therapeutics研制，辉瑞在2014年12月达成授权协议，2016年被FDA授予突破性药物资格，2018年研发工作移交至辉瑞。在I/II期研究中，该药一次性输注成功实现了持久、治疗水平的凝血因子IX表达，在2018年5月7日数据截止时，全部15例患者均停止了因子IX常规输注，并且没有报告严重的不良事件或血栓事件。2018年7月，辉瑞启动了III期项目

       B型血友病是一种X连锁隐性遗传性血液疾病，患者体内先天性缺乏凝血因子IX，导致凝血障碍。该病的治疗需要反复静脉输注血浆来源的或重组的因子IX，来控制和预防出血发作。目前已获得的数据显示，fidanacogene elaparvovec一次性治疗方案具有巨大的潜力，有望消除B型血友病患者定期输注因子IX的需求，同时可消除自发性出血。该药关键性III期研究预计将在2021年才能完成，不过在2020年有希望发布中期更新数据。

       05

       filgotinib

       该药是吉利德与Galapagos合作开发的一款口服JAK1抑制剂，于2019年12月向美国FDA提交了治疗类风湿性关节炎（RA）的新药申请。值得一提的是，吉利德还提交了一张优先审评券，来缩短审查时间。除了RA之外，双方也正在开发该药用于多种其他炎症性疾病，这也是继丙肝和HIV之后，吉利德在未来的一个新的增长点。

       目前，该药治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎也已进入III期研究。EvaluatePharma此前预测，filgotinib将成为吉利德推动未来增长的关键产品之一，2024年全球销售额预计将达到14亿美元。

       不过，在JAK抑制剂领域，filgotinib也将面临多个竞争产品，除了2款已上市产品辉瑞Xeljanz和礼来Olumiant之外，更强劲的对手将是艾伯维的Rinvoq，该药已获美欧批准治疗中度至重度RA。EvaluatePharma此前预测，Rinvoq在2024年销售额将达到25.7亿美元。

       06

       tirzepatide

       该药是由礼来开发的一款大分子多肽类药物，具有胃抑制多肽（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双重受体激动剂的功效。GIP和GLP-1皆为肠道分泌的能够促进胰岛素分泌的激素。今年ADA大会上公布的数据表明，在2型糖尿病患者中，该药在有效降低血糖的同时，显著降低了体重，并具有改善的胃肠道副作用。此外，该药还改善了NASH标志物。

       根据美国临床试验数据库检索结果，目前涉及该药的临床试验多达22项，其中有12项正在入组患者。来自关键性SURPASS项目的数据预计将在2020年底之前公布。

       在2020年，礼来还计划将另一款GIP/GLP/胰高血糖素三重激动剂推进至II期临床。竞争对手诺和诺德也在开发这一机制的新药，来自NN1706的I期数据预计很快发布。从现有数据来看，多重受体激动剂在降糖、减重方面效果较单纯的GLP-1激动剂更为优秀。有分析师指出，多靶点受体激动剂将是2020年糖尿病领域需要关注的一个焦点。

       07

       PT027

       该药由阿斯利康开发，这是一款复发药物（布地奈德/沙丁胺醇，ICS/SABA），开发用于哮喘的按需治疗。经过检索阿斯利康网站，目前该公司尚未披露该药的任何信息，仅在研发管线中显示该药III期临床于2018年Q4启动，预计2021年在美国提交上市申请。

       根据美国临床试验数据库检索结果，该药涉及4项试验，其中2项已经完成，另有2项正在入组患者，其中MANDALA是一项长期III期研究，计划入组3100例≥4岁哮喘患者，评估PT027与PT007按需用药治疗缓解哮喘症状的安全性和疗效；DENALI则是一项12周III期研究，计划入组600例≥4岁哮喘患者，比较PT027与PT007和PT008的疗效和安全性。

       呼吸疾病是阿斯利康的一个重点治疗领域，根据2019年10月24日更新数据，有5款药物处于III期临床。2019年12月，该公司布地格福吸入气雾剂（Breztri Aerosphere，PT010））获得中国NMPA批准，这是一款三联吸入创新药物，用于慢阻肺（COPD）的维持治疗，缓解患者症状。值得一提的是，中国也是2019年6月继日本之后该药获得监管批准的第二个国家，早于欧美市场。

       08

       BMS-986165

       该药是由百时美施贵宝开发的一种新型、口服、选择性TYK2抑制剂，其独特的作用机制不同于其他激酶抑制剂，目前该药处于III期临床，用于治疗银屑病和多种自身免疫性疾病。TYK2是一种细胞内信号激酶，介导细胞因子驱动的免疫和促炎信号通路，这些通路在免疫介导性疾病的慢性炎症循环中发挥着至关重要的作用。

       根据美国临床试验数据库检索结果，涉及该药临床试验多达34项，其中8项（包括3项III期试验）正在入组患者。提起该药就不得不提新基的另一款药物Otezla。今年6月底，为通过美国的反垄断审查，百时美施贵宝决定将Otezla出售，今年10月安进以132亿美元接手。

       在银屑病方面，Otezla被认为是一种更安全但不太有效的选择，BMS认为BMS-986165具有更好的商业前景。目前，辉瑞和强生也在开发TYK2抑制剂，这也是自身免疫性疾病领域在2020年需要重点关注的一个新机制。

       09

       efpeglenatide

       该药由赛诺菲开发，这是一种每周一次的长效GLP-1激动剂，开发用于治疗2型糖尿病（T2D）。根据赛诺菲在2019年12月10日的管线更新，该药是该公司处于III期临床开发的7个新分子实体之一，也是赛诺菲《2020战略蓝图》的重要资产之一。

       该药由韩美药业开发，赛诺菲在2015年11月签订协议，获得了3款在研长效糖尿病药物，除了efpeglenatide之外，还包括每周一次胰岛素产品以及固定剂量的GLP-1R/胰岛素复方产品。此次协议高达39亿欧元。不过，在2016年12月，这笔合作缩水，赛诺菲部分合作资产的商业化权利归还给了韩美药业。

       根据美国临床试验数据库检索结果，该药涉及5项临床试验，包括：AMPLITUDE-O、-S、-L、-D、-M。其中，AMPLITUDE-O将评估该药能否为高心血管风险患者带来临床获益，预计2021年底公布数据；AMPLITUDE-D则是一项头对头研究，比较efpeglenatide与礼来的度拉鲁肽。有分析师指出，这2项试验的成败将决定efpeglenatide的未来，同时将决定赛诺菲糖尿病业务的未来走势。

       10

       SHP647

       该药由武田开发，这是一种靶向整合素受体的抗体药物，是武田收购Shire获得的一款炎症资产，开发用于多种炎症性疾病的治疗。不过，根据与反垄断审查机构达成的一份协议，武田承诺将这款药物剥离，原因是该药如果上市，将与武田现有炎症性肠病药物Entyvio出现重叠。

       根据美国临床试验数据库检索结果，该药涉及8项临床试验，7项正在入组患者，包括治疗中重度克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），关键性项目涉及8000多例患者。

       该药正在开发的适应症与Entyvio当前已批准的2个适应症相同，后者是一种全人源化单抗，特异性拮抗α4β7整合素，抑制α4β7整合素对肠道黏膜细胞粘附分子MAdCAM-1的结合。MAdCAM-1选择性表达于肠胃血管和淋巴结。α4β7整合素表达于一组循环白细胞，这些细胞已被证明在CD和UC疾病中介导炎症过程中发挥了重要作用。