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       今天默沙东宣布将与大冢制药旗下Taiho、Astex合作开发小分子抗癌药物、包括Kras抑制剂。默沙东将支付5000万美元首付、各种里程计合计25亿美元。三家将合并临床前相关项目、共享技术机密。默沙东将获得这些在研产品的独家全球权益、并负责这些项目的研发和市场推广，Taiho则保留日本及亚太地区部分权益。

       药源解析

       Astex本是一家英国公司，2013年被大冢收购。现在与大冢另一家子公司Taiho已有两个合作项目，其中cedazuridine、decitabine组合ASTX727 在一个叫做ASCERTAIN 的三期临床成功、但主要资产SGI-110 (guadecitabine)2018年在一个一线AML三期临床失败。Astex的核心竞争力是一个叫做的Pyramid? 基于片段药物设计（FBDD）技术平台，这个技术对于难成药靶点有时比常用的HTS效率更高。BCL抑制剂Venatoclax就是通过这个技术发现，业界普遍认为传统HTS技术难以发现这个药物。不过FBDD也极少发现这样高难度药物、也是一个需要继续完善的技术，但至少提供了一个新的切入手段。

       说起难成药靶点Kras绝对是个角儿。Kras是已知变异最经常的肿瘤驱动基因、约30%所有肿瘤有Kras变异，但因其高难成药性这个靶点新药开发多年无任何进展。过去7、8年一种叫做G12C变异的亚型首先被攻陷，用的就是FBDD技术。现在安进和Mirati的G12C变异Kras抑制剂都在早期临床产生不错应答率、尤其是肺癌，所以进一步增加的制药界对所有Kras变异亚型的兴趣、最近很多大药厂进入这个领域。默沙东除了今天这个小分子合作，此前还与Moderna合作开发针对四种主要Kras变异的mRNA肿瘤**药物mRNA-5671。

       Kras变异会令肿瘤细胞发生深刻变化，下游有大量影响细胞不同功能的信号通路活性增强。抑制Kras不仅本身会产生一定水平应答，即使单方无应答人群的肿瘤也可能变得更加脆弱、对复方更加敏感，默沙东研发老大说要继续扩大高选择性疗法适用人群。现在广谱抗癌药依赖精准组合疗法、而不是扫射式的化疗。G12C变异在肺癌比较常见，默沙东已有肺癌这个最大肿瘤市场的最大产品Keytruda，所以借助已有销售和市场推广系统通过Kras抑制剂扩张地盘顺理成章。最近对KN042的亚组分析显示Kras变异人群对K药更敏感，K药降低58%的Kras变异人群死亡风险、降低72%的G12C变异人群死亡风险，收益超过平均。

       现在安进的AMG510是G12C变异的领先产品，BI有一个泛Kras抑制剂，但默沙东在确证靶点的竞争力会令这些暂时领先企业感到不小压力。从80年代的ACE抑制剂、15年前的DPP4抑制剂、到最近Keytruda的弯道超车，默沙东都显示me-too高手跟随跑最后反超的超强执行力。Me-too不仅仅是延长首创产品半衰期，更快跑完下半程、更高效发现一个机理最有价值用途才是me-too精髓。SGI-110的失败令业界质疑大冢制药8亿收购Astex的判断力，今天这个合作给了Astex一个戴罪立功的机会、而默沙东的参与大大增加了成功几率。