2019年的生物制药行业有令人兴奋的发展和带动行业的变革，同时也有值得反思的锤炼！这终是一个值得回味的己亥年。

       阿尔茨海默症的新药

       阿尔茨海默氏病（AD）是痴呆症的最常见形式，是一种进行性疾病，其症状在数年后逐渐恶化，最终导致死亡。国际阿尔茨海默病协会估计2019年全球有超过5000万人患有痴呆症，到2050年，这一数字将增加到1.52亿，意味着每3秒钟就有一个人患病。该疾病领域是目前新药研发最活跃的领域之一。无数制药公司都布局了该领域，但是AD仍然是人类历史上一大难关，目前依旧没有有效的治疗可以阻止这种疾病。在2019年，在该领域上有两款药物大受关注，分别是美国生物技术公司Biogen和日本制药公司Eisai的aducanumab，以及由中国海洋大学、中科院上海药物研究所、上海绿谷制药有限公司研发的GV-971。在过去的几年里，随着阿尔茨海默病的药物遭遇失败，Biogen的aducanumab似乎是最后的希望，尽管许多批评者持怀疑态度。然而，在2019年3月，因无效性分析结果不理想，Biogen和及其合作伙伴Eisai公司宣布将停止aducanumab在阿尔茨海默氏症轻度认知障碍患者中的全球III期试验（ENGAGE和EMERGE），以及II期试验EVOLVE和长期扩展Ib期试验PRIME 。Biogen的股价也因此下跌超过25％然后在2019年10月23日，此事出现了惊天大反转。两家公司宣布，在与美国FDA讨论并进一步分析数据后，他们将寻求监管机构批准该药物。III期临床试验达到了其主要终点，临床症状明显减轻。该公司认为，一部分患者服用了足够高剂量的药物，他们的数据在认知和功能测量方面有显著的益处，包括记忆、定向和语言，以及在日常生活活动方面的益处。aducanumab的生物制剂许可上市申请（BLA）计划将于2020年初向FDA递交。

       12月5日，在圣地亚哥举行的第12届阿尔茨海默病临床试验(CTAD)会议上，Biogen公司展示了关于aducanumab的完整数据。虽然有一些积极的数据非常有趣，但也有一些关于安全信号和两个试验之间的混合结果，这可能会让FDA对是否应该批准药物展开激烈的辩论。在这方面，aducanumab“过山车式”的大起大落不太可能结束。针对阿尔茨海默症，值得一提的是，2019年11月2日，中国国家药品监督管理局发布公告表示，国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊（商品名：九期一，GV-971）上市注册申请，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。结束了阿尔茨海默病领域17年内无新药上市的历史。

       全球首个埃博拉**上市

       2019年11月11日，默沙东的Ebola（埃博拉）**Ervebo(V920)通过了欧洲委员会的批准，成为全球首款获批上市的埃博拉**，用于18岁以上人群中因扎伊尔埃博拉病毒引起的埃博拉病毒病（EVD），也称埃博拉出血热。Ervebo是由改造过的水疱性口炎病毒(VSV)和埃博拉病毒表面的重要糖蛋白组成，可以通过产生轻微感染来激活免疫系统，使其产生针对埃博拉病毒的抗体。根据欧盟的批准，默沙东可在德国启动许可剂量的生产，预计将于2020年第三季度开始上市。12月19日，Ervebo也获得了美国FDA的批准，成为美国FDA批准的首个预防EVD的**。默沙东董事长兼首席执行长Kenneth C. Frazier说：“这是一个历史性的里程碑，证明了科学、创新和公私伙伴关系的力量。”刚果民主共和国目前正爆发有史以来第二大EVD疫情。自2018年8月以来，该国有3000多人检测出埃博拉阳性，超过2000人死于埃博拉。默沙东是在2014年西非埃博拉疫情爆发后首先接手了**的开发。从2015年开始，该公司在几内亚进行了非常成功的临床试验。世界卫生组织在4月份发布的数据表明，这种**可以保护97.5％的接种者。

       在未获批之前，碍于疫情的严重性，默沙东已响应世界卫生组织(WHO)的要求，提供了大量的研究制剂，并在刚果地区进行了注射。2018年，该国有25万多人使用了该公司的Ervebo。刚获得的欧盟和美国FDA的批准或将有助于Ervebo全面推广。另一种由强生公司(Johnson & Johnson)开发的埃博拉**正在戈马市(Goma）5万人中进行接种。戈马市位于刚果东部的Rwandan（卢旺达）边境，有200万人口。两种**的不同之处在于，强生**需要两次注射，间隔8周；而默克**只需要一次注射。

       Keytruda成为癌症治疗的基石

       在2019年6月的一次投资者日会议上，默沙东首席商务官Frank Clyburn表示，在不久的将来，Keytruda（帕博利珠单抗）将成为一种基本的癌症治疗手段。目前Keytruda的临床试验涉及到了25种不同类型的癌症……而Keytruda正在改变当今患者的治疗方式。尽管彼时许多分析师对默沙东公司过度依赖Keytruda而感到担忧，但随着Keytruda适应症的不断获批，Clyburn的这些预言被证明不是为了哄抬股价而夸下的海口。有分析家认为，Keytruda即将取代AbbVie的Humira（2023年失去美国市场专利保护）在2025年之后成为世界上销量最大的药物。

       并且，Keytruda 自2014年以来已经获得了超过22项适应症批准。根据最近的（2019年12月12日）临床数据显示，Keytruda单药一线治疗表达PD-L1（肿瘤比例评分[TPS]≥1%）的转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者，表现出总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)的改善，无论KRAS突变状态如何。随着2020年的到来，Keytruda也可能会获得更多的批准，有望在未来获得更多收入。

       HIV治疗的持续改善

       2018年11月，雅培实验室的研究人员发现了一种新的HIV毒株，这也是近20年来首次发现的一种新的HIV-1亚型(Group M)，它的起源可以追溯至非洲的刚果民主共和国。这一新菌株的发现，意味着研究人员或可开发出针对艾滋病的潜在新疗法。自艾滋病在全球流行以来，已有超过7500万人曾被HIV病毒感染。这一曾经近似“死刑”宣判的疾病，随着新药物和新疗法的发展，已有超3790万人得以控制病情并继续存活下来。而在2019年，有多项针对HIV病毒的新疗法获批。

       例如，默沙东的Pifeltro和Delstrigo被批准联合用药治疗HIV-1患者；吉利德公司的Descovy被批准用于HIV暴露前预防。此外，还有许多新的疗法尚在研发之中，例如，GSK旗下ViiV的Cabotegravir和杨森的rilpivirine联合用药；北京大学邓宏魁教授及其团队发明的使用CRISPR技术和调节蛋白BRD4的骨髓移植；长非编码RNA的遗传修饰等等。值得一提的是，邓宏魁教授还以“表明CRISPR基因编辑技术可以在感染HIV的成年人中安全使用”成功入选Nature发布的2019年影响世界的十大科学人物。

       随着2019年这些潜在疗法的发现，将为未来HIV患者的治疗带来更多的选择。

       年度大型并购

       2019年生物医药行业并购火热，同时随着一些并购案的发生，行业格局也发生了几次大规模的变化。

       其中不得不提的是，2019年1月，BMS宣布将以740亿美元收购Celgene，交易于11月完成，Celgene成为BMS的全资子公司，合并后的公司拥有9种产品，年销售额超过10亿美元。自合并以来，BMS先后获批了一些药物上市，其中包括由Celgene开发的用于治疗患有β地中海贫血症的成年患者的Reblozyl(luspatercept-AAMT)。另外BMS还于12月18日宣布，已向美国FDA提交了liso-cel（CD19 CAR-T)的BLA。2019年6月25日，艾伯维（AbbVie）宣布将以总价值约为630亿美元收购艾尔健（Allergan）。

       艾伯维指出，这笔规模如此之大的交易是为了迅速扩大其增长平台的规模，并实现其降低对Humira(阿达木单抗)依赖的战略目标。合并之后的公司将包括多个具有领导地位的领域如免疫、血液肿瘤、医美、神经科学、女性健康、眼科护理和病毒学，预计在未来十年内迎来高增长率。根据监管机构和Allergan的股东批准，预计到2020年初交易将完成。2019年2月，瑞士制药巨头罗氏(Roche)宣布以48亿美元的价格收购基因治疗公司Spark Therapeutics，但是在竞争监管机构对这笔交易进行审议的过程中，这笔交易一再被推迟。在委员会工作人员进行了为期10个月的详尽审查之后，罗氏于12月16日获得了完成交易所需的所有反垄断批准，该项交易终于尘埃落定。

       罗氏也因此手握两款血友病领先疗法，另外其眼科业务也迎来了基因疗法Luxturna。这或许是2019年最引人注目的几宗并购案，但还有一些并购案，也在影响着整个生物技术领域的风云变化。例如：Mylan与辉瑞普强（Upjohn）的合并。这一新公司将通过整合原两家公司高度互补的业务，进一步拓展市场。全新的产品管线中将出现许多知名品牌，如Epi-Pen，Viagra，Lipitor，Celebrex等，预计将在2020年收入达到200亿美元。

       第一个3D人类心脏

       针对器官修复等新技术的发展需要，3D打印成为了生物技术和材料技术融合的典范。但是在现阶段，3D打印材料的瓶颈制约着3D打印技术的发展，生物医用材料的3D打印尤其困难；但在生物3D打印技术方面也还是取得了重大进展，实现了利用该技术来制造生物组织。然而，一直没有制造出一个真正的器官。2019年 4 月，以色列特拉维夫大学（Tel Aviv University）的研究团队采用人体组织（研究小组使用了病人自己的细胞和各种生物材料，如胶原蛋白和糖蛋白），首次 3D 打印出了一颗完整心脏，而在此之前，人们所打印出的心脏通常采用的都是人工材料。

       首席研究员Tal Dvir表示：“这颗心脏是由人类细胞和病人特有的生物材料制成的，这些材料作为生物墨水可以用于复杂组织模型的3D打印。这颗心脏虽然形态较小，大小只与一颗兔子心脏相仿，但它拥有完整的细胞、血管和心腔。在过去，人们成功地用3D打印出了心脏的结构，但没有细胞或血管。我们的结果证明了我们的方法在未来工程个性化组织和器官替换方面的潜力。”

       暂停可遗传基因编辑

       基因编辑技术在人类基因组的特定位置插入、替换、移除或修改DNA，有潜力为患有各种严重或潜在致命遗传疾病的患者提供持久的或更具治疗性的效果。但基因编辑技术什么时候合适使用，什么时候不适合一直是国际科学界极为关注并致力解决的问题。在2018年年底发生“基因编辑挑战伦理事件”四个月后（2019年3月），来自7个国家的18名主要研究人员和生物伦理学家，其中包括张锋和Emmanuelle Charpentier等在基因编辑领域处于领先地位的科学家们，呼吁暂停可遗传基因组编辑。这项暂停呼吁并非要求永久禁止，而是呼吁建立一个国际框架，各国在保留自主决定权的同时，自愿承诺，除非满足某些条件，否则不会批准任何临床生殖系编辑的使用。

       2019年8月27日，代表细胞和基因治疗以及更广泛的再生医学领域的国际倡导组织再生医学联盟(ARM)发布了一份治疗开发人员原则声明，为基因编辑应用于治疗制定了一个生物伦理框架。这项《原则声明》由ARM 基因编辑工作组开发，并由13名使用基因编辑技术的治疗开发人员签署。声明明确了基因编辑和基因修饰的道德使用的5项关键原则：认可体细胞基因编辑的治疗应用研究；支持使用基因编辑标准，以促进发展安全有效的基因编辑疗法；呼吁继续发展国家和区域调控框架，以指导体细胞基因编辑技术的发展；生殖系基因编辑目前在人类临床环境中是不合适的；共同承诺。正式签署这些原则的该领域的公司。

       一种新型商业模式获得日本制药巨头青睐

       2019年9月7日，日本住友制药（Sumitomo Dainippon Pharma）与Roivant Sciences联合宣布，两家公司签署了一项联盟合作意向书。住友制药计划支付30亿美元的预付款，从Roivant收购该公司旗下5家子公司的所有股权，并有权继续收购另外6家子公司。住友制药并将获得使用Roivant专有技术平台DrugOme和Digital Innovation的权益。Roivant的高管将参与Roivant与住友制药的合作，以确保联盟的成功。该交易最初在9月份宣布，但更多细节在11月份公布。本次交易共涉及25种试验性药物的开发工作及技术专利。交易完成后，住友制药将接手专注女性健康和内分泌疾病的Myovant Sciences、专注泌尿系统疾病的Urovant Sciences、专注儿童罕见疾病的Enzyvant Therapeutics、专注呼吸系统罕见疾病的AltavantSciences、以及致力于开发囊性纤维化基因治疗的新型vant，Spirovant Sciences。

       Roivant由一个中央研发平台和20家专注各领域的生物医药初创公司组成。Roivant旨在协调资源利用的同时，进行技术转化，提高研发和推广效率，发展商业化治疗方案；而这些子公司名均以“vant”结尾，它们构成“vant系”；目前正在进行45种在研药物的临床前和临床试验。Roivant Sciences创立虽仅有5年历史，但在生物医药领域却十分独树一帜。公司创始人Vivek Ramaswamy在工作期间发现，一些药企会因为药效之外的种种原因放弃一些药物研发，这一点为Vivek创立Roivant提供灵感。此次出售标标志着Ramaswamy的商业模式及其与生物技术公司的接洽方式得到了验证。这笔交易在2019年12月30日宣告完成。

       普渡制药申请破产

       2019年标志着奥施康定(OxyContin)的制造商普渡制药(Purdue Pharma)的衰落。2019年9月，普渡制药申请破产，同意支付100亿至120亿美元的法律和解金，希望了结有关该公司通过非法推动其成瘾性止痛药OxyContin的销售、助长美国阿 片类药物风潮的指控。奥施康定于1996年首次上市，此前，该公司因对奥施康定采取激进的营销策略而遭到数千起诉讼。州和地方政府实体指责该公司的做法导致了美国的阿 片类药物危机，这场危机已导致数千人因服用过量阿 片类药物而死亡。

       虽然该公司正在申请破产，但它将继续采用新的管理结构。新公司将由一个由索赔人挑选并经破产法院批准的董事会管理。当新公司成立时，它将贡献“数千万剂量”的花费很少或无需花费的阿 片类药物过量逆转药物和治疗，如纳美芬和纳洛酮。除了普渡大学100%的资产被纳入破产计划之外，这家私人控股公司的大股东Sackler 家族还同意出资至少30亿美元，并有可能通过出售其在美国以外的资产以获得更多的资金支持；比如Mundipharma，在整个和解谈判过程中，它的估值约为15亿美元。需要说明的是，普渡制药公司引起众怒，并不是奥施康定有很大问题，而是他们为了销量，虚假夸大宣传药效，隐瞒严重副作用的后果。奥施康定本身确实是具有强烈止痛作用，2009年我国也核准引进，是用来缓解癌症晚期病患的痛苦。但我国的**药物管理方面相当严格，医生在开处此类止痛药，都需要负责任，普通患者也不可能轻易获取到，因此不可能出现像美国的泛滥现象。说到底，阿 片类止痛药是良药，还是毒品，取决于政府的监管和药厂的良心。

       与致癌物相关的召回

       尽管由于众多问题而召回药品的情况并不少见，但2019年似乎有许多召回事件都涉及制造过程中发现的致癌物问题。2019年的召回事件开始于召回存在致癌物的降压药的多次召回。FDA召回了来自不同制造商的许多不同类型的血管紧张素II受体阻滞剂，原因是存在一种称为N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NDMA）的杂质，这是一种已知的致癌物。Teva和Camber Pharmaceuticals这样的公司召回了许多氨氯地平和氯沙坦钾片，发现它们被已知的环境污染物NMBA污染。

       几个月以来，有许多批次被召回，因此不可避免的会对受污染的降压药提起诉讼。被发现受污染的不仅仅是降压药。由于NDMA的存在，雷尼替丁片剂也被召回，该片剂用于减少胃酸。11月，Aurobindo加入了赛诺菲(Sanofi)、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、诺华(Novartis)、Reddy博士实验室、Perrigo、Novitium Pharma和Lannett Company等公司的行列，召回了雷尼替丁(ranitidine)药片。2020年，生物制药的发展依然在路上，坎坷必然存在，但更多的是希望。医麦客将与您共同记录行业发展的每一个瞬间；医路有你，麦向未来！