【新闻事件】：今天默沙东宣布其PD-1药物Keytruda在KEYNOTE-604试验中与化疗（依托泊苷+铂类药物）组合未能击败化疗而显著改善小细胞肺癌患者生存期，错过一个主要终点。但K药化疗组合比化疗显著降低进展风险（HR=0.75）、达到另一个一级终点。这个试验招募453位尚未使用系统疗法的SCLC患者，分别使用EP或EP+K药。默沙东今天下滑2.6%。

       【药源解析】：SCLC占肺癌的15%，与常见的NSCLC是完全不同的肿瘤，因为NSCLC更常见所以也有人把SCLC叫非非小细胞肺癌。如同银行职员监守自盗和劫匪抢劫银行都可能导致银行现金流失，出现在同一银行的罪犯也并不都是一伙人、整治也需要不同手段。SCLC是一类神经内分泌肿瘤，分子变异、增长速度、转移速度都与NSCLC不同。SCLC虽然对化疗非常敏感但复发率很高，复发后成为比较难治的一类肿瘤。最近这个肿瘤新药失败不少。

       相对于NSCLC、SCLC的PD-L1表达水平偏低，但是两个PD-L1药物Tecentriq 和Imfinzi 分别在设计相似、同类患者的Impower-133、Caspian试验中比化疗多降低27%和30%死亡风险、延长2.0和2.7个月的总生存期。当然K药这个试验也降低20%死亡风险、只是没有达到预先设置的统计区分标准。不过这也再一次提出了PD-1、PD-L1哪个靶点更好的问题，尤其考虑到Opdivo也失败了两个SCLC三期（其中一个是与Yervoy组合）。因为PD-1的竞争主要在NSCLC，而NSCLC一线、二线PD-1药物的表现似乎略胜一筹，所以大家感觉PD-1似乎是比PD-L1更好的干预靶点。记得有一次再生元的研发老大说开发PD-L1药物应该算malpractice，当然他是戴着有色眼镜的、因为如果排除PD-L1药物他们的第六个PD-1通路药物就变成第三了。

       PD-1通路的细节仍有不少知识空白。PD-1/PD-L1相互作用并非这两个蛋白的唯一组合，PD-1有另一个配体PD-L2、PD-L1也与CD80结合，这还不算未知的功能。PD-1、PD-L1表达也不均等、尤其在肿瘤微环境中影响免疫应答的关键细胞上，这就有了阻断不同靶点治疗窗口不同的可能。阻止车流通过高速公路可以把每辆车都熄火、也可关闭高速入口，代价可能不一样。PD-1、PD-L1结构不同，找到高活性抗体难度也不同。有研究显示PD-L1抗体的T细胞功能性活性普遍比PD-1抗体高10倍左右，但也有研究显示阻断T细胞PD-1并不一定是疗效主要来源。临床前动物模型也难断PD-1家务事，PD-1药物在很多模型中疗效很差。因为这些药物没有头对头比较所以难以准确判断哪个药物更好，但总的来说这些药物临床疗效、安全性比较接近。区分即使有也不会很大，而且在不同肿瘤胜负可能反转。

       PD-1药物虽然已经有十几个不同适应症批准，但在所有主要实体瘤也都有至少一个PD-1药物在对照试验中失败、显示这个通路的局限性。但考虑到肿瘤的高度异质性，能在几个主要实体瘤至少有一个同类药物击败标准疗法已经是个奇迹。即使疗效没有改进很多适应症PD-1药物的耐受性也优于化疗，这对于一个非特异免疫激活机制也是个出人意料的收益。同一患者、同一肿瘤组织的不同肿瘤细胞变异都各不相同，期望一个安全广谱抗癌药物不太现实。PD-1药物是个巨大惊喜，但精准疗法或有精准疗法参与的组合疗法还是肿瘤治疗的未来。